《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Pediatric Thyroid Cancer: Distinct Pathogenesis, Emerging Therapeutic Strategies and Long-Term Survivorship Management
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儿童甲状腺癌分子分型（如RET/PTC融合）及精准治疗策略研究，强调需平衡肿瘤控制与长期生存质量，提出基于分子分型的风险分层及个体化治疗框架。
詹志军|陈申|陈璐|常石|黄鹏
中南大学湘雅医院普通外科，中国湖南长沙410008
摘要
儿童甲状腺癌是儿童中最常见的内分泌系统恶性肿瘤，与成人疾病相比具有独特的临床特征。尽管儿童患者常常在疾病晚期才被发现，但他们通常能够获得良好的长期预后。这一矛盾现象带来了一个核心的治疗挑战：如何在最大限度地控制肿瘤的同时，将过度治疗的终身影响降到最低。本文旨在综合目前针对儿童甲状腺癌的管理策略，重点探讨晚期疾病的精准医疗应用以及如何安全地降低治疗强度以保障患者生存质量。我们详细介绍了该疾病的发病率上升趋势、以基因融合为主要机制的分子病理学特征，以及由此产生的针对儿童群体的风险分层需求。文章还批判性地评估了当前关于风险适应性手术、放射性碘治疗和分子靶向治疗的证据。通过整合分子分层、靶向治疗和生存科学方面的最新进展，本文为如何在治愈与生活质量之间找到平衡提供了框架。这种综合分析强调了从以成人为中心的治疗模式向基于风险的、以患者生命周期为导向的治疗模式转变的必要性，从而为这一特殊患者群体制定基于证据的精准管理策略提供了指导。
引言
近年来，儿童甲状腺癌的发病率持续上升，已成为儿童和青少年中最常见的内分泌系统恶性肿瘤，也是第二常见的实体瘤（Vaccarella等人，2021年）。与成人甲状腺癌相比，儿童甲状腺癌在生物学行为、临床表现和分子特征上存在显著差异（表1）。具体而言，儿童患者通常肿瘤负荷较大，局部侵袭更为广泛，淋巴结转移率（60%-80%）和远处转移率（5%-25%）也更高（Dinauer等人，1998年；Miccoli等人，2008年）。尽管如此，临床预后仍然良好，五年生存率超过98%（G. Francis等人，2015年；Parisi等人，2016年）。这种早期疾病严重性与良好生存结果的共存，使得儿童甲状腺癌成为一个独特的临床实体，治疗决策不仅要控制疾病本身，还要尽量减少长期并发症。
尽管存在这些差异，但儿童甲状腺癌的管理长期以来主要依赖于成人指南中的治疗原则。这种做法既可能导致过度治疗，也可能导致治疗不足。一方面，儿童患者可能会接受不必要的放射性碘治疗，从而面临唾液腺和器官功能障碍、生育相关问题以及长期生存期间发生第二原发肿瘤等潜在风险（G. L. Francis等人，2015年；Klein Hesselink，2020年；Marti等人，2015年）。另一方面，基于成人的治疗框架可能无法充分考虑儿童疾病的分子生物学特征，从而错失了为适合患者基因型的高效、低毒靶向疗法提供治疗的机会（Lee等人，2021a；Lee等人，2021b；Pekova等人，2020年）。这一分子差异最早在切尔诺贝利事故后的肿瘤中发现RET PTC重排现象时被揭示，该发现将辐射暴露与特定的致癌事件联系起来，并确定了基因融合是儿童乳头状甲状腺癌的关键驱动因素（Nikiforov等人，1997年）。后续研究证实，与成人相比，儿童甲状腺癌中点突变较少（如BRAF V600E突变），而基因融合（尤其是RET和NTRK重排）更为常见（Kim，2020年；Lee等人，2021b；Pekova等人，2020年）。2015年发布的美国甲状腺协会（ATA）首个儿童甲状腺癌指南正式认可了这一观点，指出儿童患者不能简单地视为“小号成人”，需要采用不同的风险分层和管理策略（G. L. Francis等人，2015年）。
在快速发展的治疗创新时代，专门针对儿童甲状腺癌的综述显得尤为重要。2018年批准的larotrectinib成为首个不依赖肿瘤组织类型的靶向药物，2020年上市的selpercatinib则实现了选择性RET抑制，标志着精准医疗的进步——治疗策略不再仅基于组织学特征，而是基于分子变异（Laetsch等人，2018年；Wirth等人，2020年）。对于治疗儿童甲状腺癌的临床医生来说，这种快速变化要求他们及时整合新兴的证据。同时，儿童的长期生存问题也带来了与成人不同的挑战，因为儿童患者可能在治疗后的几十年内仍然存活，因此管理方案必须考虑其对生长、青春期发育、生育能力、器官功能、终身激素依赖性、心理社会福祉以及第二原发肿瘤等长期影响（Goldfarb和Franco，2022年；Parisi等人，2016年）。这促使治疗策略向风险适应性、以患者生命周期为导向的方向转变，为这一特殊患者群体制定基于证据的精准管理策略。
章节摘要
近年来，儿童甲状腺癌的发病率在全球范围内持续上升，已成为儿童和青少年中最常见的内分泌系统恶性肿瘤和第二常见的实体瘤（Vaccarella等人，2021年）。其在生物学行为、临床表现和分子特征方面与成人甲状腺癌有显著差异（表1）。儿童病例通常肿瘤负荷较大，局部侵袭更严重，淋巴结转移率（60%-80%）和远处转移率（5%-25%）也更高（Dinauer等人，1998年；Miccoli等人，2008年）。尽管如此，临床预后仍然良好，五年生存率超过98%（G. Francis等人，2015年；Parisi等人，2016年）。这种早期疾病严重性与良好生存结果的并存，使得儿童甲状腺癌成为一个独特的临床实体，治疗决策不仅要控制疾病，还要尽量减少长期并发症。
尽管存在这些差异，但儿童甲状腺癌的管理长期以来主要依赖于成人治疗指南。这种方法可能导致过度治疗或治疗不足的风险。一方面，儿童患者可能会接受不必要的放射性碘治疗，从而面临唾液腺和器官功能障碍、生育相关问题以及长期生存期间发生第二原发肿瘤等风险（G. L. Francis等人，2015年；Klein Hesselink，2020年；Marti等人，2015年）。另一方面，基于成人的治疗框架可能无法充分考虑儿童疾病的分子生物学特征，从而错过为适合患者基因型的高效、低毒靶向疗法提供治疗的机会（Lee等人，2021a；Lee等人，2021b；Pekova等人，2020年）。切尔诺贝利事故后发现的RET PTC重排现象首次揭示了这种分子差异，将辐射暴露与特定的致癌事件联系起来，并确定了基因融合是儿童乳头状甲状腺癌的关键驱动因素（Nikiforov等人，1997年）。后续研究证实，与成人相比，儿童甲状腺癌中点突变较少，而基因融合（尤其是RET和NTRK重排）更为常见（Kim，2020年；Lee等人，2021b；Pekova等人，2020年）。2015年发布的美国甲状腺协会（ATA）儿童甲状腺癌指南正式认可了这一观点，强调儿童患者不能简单地视为“小号成人”，需要采用不同的风险分层和管理策略（G. L. Francis等人，2015年）。
在快速治疗创新的时代，专门针对儿童甲状腺癌的综述显得尤为重要。2018年批准的larotrectinib成为首个不依赖肿瘤组织类型的靶向药物，2020年上市的selpercatinib实现了选择性RET抑制，标志着精准医疗的进步——治疗策略不再仅基于组织学特征，而是基于分子变异（Laetsch等人，2018年；Wirth等人，2020年）。对于治疗儿童甲状腺癌的临床医生来说，这种快速变化要求他们及时整合新兴的证据。同时，儿童的长期生存问题也带来了与成人不同的挑战，因为儿童患者可能在治疗后的几十年内仍然存活，因此管理方案必须考虑其对生长、青春期发育、生育能力、器官功能、终身激素依赖性、心理社会福祉以及第二原发肿瘤等长期影响。这促使治疗策略向风险适应性、以患者生命周期为导向的方向转变，重新定义了手术和放射性碘在治疗中的作用。
基于上述背景，本文综合了当前关于儿童甲状腺癌的流行病学、风险因素、诊断方法、风险分层、分子病理学、治疗策略和长期预后的研究证据。特别强调了分子发现、儿童特异性临床分层和靶向治疗的进步如何改变了该领域的治疗格局，同时也强调了在预期可以治愈且晚期效应至关重要的患者群体中，如何在治疗效果与长期生存质量之间找到平衡。
流行病学
近年来，儿童甲状腺癌的发病率在全球范围内持续上升。根据监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的数据，1975年的发病率为每百万人3.8例（95%置信区间：2.6–5.5例），2016年上升至每百万人11.5例（95%置信区间：9.2–14.1例）（B. Zhang等人，2022年）。美国癌症协会的数据也显示，1973年至2013年间美国每年的发病率增长了约2%（Song等人，2023年）。
病理亚型
儿童甲状腺癌的病理组织学特征与成人相似。分化型甲状腺癌（DTC）是最主要的类型，包括乳头状甲状腺癌（PTC）（80-90%）和滤泡状甲状腺癌（FTC）（5-10%）。相比之下，髓样甲状腺癌（MTC）（3-5%）、低分化甲状腺癌（PDTC）和未分化甲状腺癌（ATC）在儿童患者中较为罕见（Demidchik等人，2007年）风险因素
儿童分化型甲状腺癌主要呈散发病例（Parisi等人，2016年）。越来越多的证据表明，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路的异常激活会促进体细胞突变，从而在儿童甲状腺癌的发病机制中起重要作用（Stosic等人，2021年）。已知的主要风险因素包括电离辐射、甲状腺恶性肿瘤家族史等独特的分子特征
儿童甲状腺癌的分子特征与成人不同。这一领域的一个重大发现是在切尔诺贝利事故后的儿童乳头状甲状腺癌中发现了RET/PTC重排，这一发现提供了将辐射暴露与特定致癌改变联系起来的有力证据，并确立了基因融合作为儿童甲状腺癌发生的关键驱动因素（Nikiforov等人，1997年）。虽然BRAF突变在成人患者中较为常见诊断方法
超声检查仍是评估儿童甲状腺结节的首选影像学方法。它能够区分囊性和实性成分，准确测量结节大小和数量，并评估颈部淋巴结受累情况（Kim等人，2021年；Vuong等人，2021年）。此外，超声检查还为细针穿刺（FNA）提供了重要指导，细针穿刺因其外科治疗
手术切除仍是大多数儿童甲状腺癌患者的治疗基石。根据ATA的最新指南，对于儿童PTC患者，全甲状腺切除术（TT）是推荐的标准化初始治疗方法（G. Francis等人，2015年）。这一建议主要基于儿童患者中双侧病变的高发率（20%-40%）（Banik等人，2021年；Cherella等人，2021年；Sudoko等人，2021a年），以及全切除术能够有效控制疾病的事实长期预后和复发风险
儿童甲状腺癌的预后总体良好。尽管该疾病常伴有淋巴结转移和甲状腺外扩展，但总体生存率仍然很高。儿童DTC的30年疾病特异性生存率接近99%（Golpanian等人，2016年；Hay等人，2018年；Klein Hesselink等人，2016年）。然而，疾病复发仍然是一个主要临床挑战，尤其是在高风险亚组中新的生物标志物和机制洞察
最近的单细胞转录组学和多组学分析揭示了儿童甲状腺癌中一种独特的ITGA2hiPTC细胞亚群，该亚群在促进肿瘤进展和形成免疫抑制性肿瘤微环境中起着关键作用（Zhan等人，2025年）。同时，Wang等人利用蛋白质组学分析开发了一种个性化的儿童PTC复发风险分层模型，为精准管理提供了新的框架结论与展望
本文综合了目前对儿童甲状腺癌作为独特生物学和临床实体的认识，该疾病具有独特的分子特征，并发生在发育中的儿童这一脆弱人群中。管理这一疾病面临的核心挑战是在控制局部侵袭性肿瘤的同时，尽量减少患者的长期治疗负担。因此，该领域需要同时推进两个方面的工作：评论
本文涵盖了儿童甲状腺癌的整个临床范围，包括流行病学、风险分层、由基因融合驱动的分子机制（主要是RET/NTRK）、外科和辅助治疗、新兴的靶向治疗以及长期生存情况。本文没有列举所有研究，而是重点关注具有高影响力的证据和快速发展的领域——特别是分子分层、精准治疗和治疗强度的调整——以提供具有临床意义的综合分析。作者贡献
詹志军：撰写初稿、审稿与编辑、软件应用、研究设计、数据可视化、概念构思。陈申：审稿与编辑。陈璐：审稿与编辑。常石：审稿与编辑、监督工作、资金筹集。黄鹏：审稿与编辑、概念构思、监督工作、资金筹集。未引用的参考文献
(Barreto等人，2024年；de Oliveira Maia等人，2020年；Du等人，2019年；Francis等人，2015年；Guo等人，2025年；Han等人，2019年；L等人，2021年；Metallo等人，无日期；美国国家癌症研究所，2024年；Reichenberger等人，无日期；Thomaz等人，2026年；Waguespack等人，2022年；Zhang等人，2022年)
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。致谢
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号82472881、82371602）、湖南省创新省份建设专项资助（项目编号2024JK2140）、湖南省自然科学基金（项目编号2024JJ5563）以及中南大学基本科研业务费（项目编号2026ZZTS0355）的支持。詹志军，医学博士，专注于甲状腺肿瘤的发病机制和进展机制研究，具有丰富的临床数据分析和生物信息学经验。其主要研究项目涉及甲状腺癌的分子特征和预后研究，相关成果发表在高影响力的学术期刊上。
