锰催化肉桂酸酯共轭还原的化学选择性及对映选择性及串联共轭还原-酯氢化反应

《European Journal of Organic Chemistry》：Chemoselectivity and Enantioselectivity in the Conjugate Reduction of Cinnamate Esters and a Tandem Conjugate Reduction‐Ester Hydrogenation Using Manganese Catalysts

　　

研究人员报道了磷二茂铁基-氨基-甲基-吡啶（Phosphino-Ferrocenyl-Amino-Methyl-Pyridine, PFAMPy）配体家族的羰基三锰(Ⅰ)配合物的改进合成方法。研究人员比较了中性形式[Mn(PFAMPy)(CO)2Br]与阳离子形式[Mn(PFAMPy)(CO)3]Br在不对称酮氢化（ketone hydrogenation）中的表现，两种催化剂均给出高产率及高于98:2的对映体比率（enantiomer ratio, er）。[Mn(PFAMPy)(CO)3]Br催化剂随后被应用于串联共轭还原-酯氢化（tandem conjugate reduction-ester hydrogenation）反应，将肉桂酸酯转化为芳基丙醇（aryl propanols）。对于二取代肉桂酸酯，该法可使难以分离的烯丙醇（allyl alcohol）副产物降至0.5%以下。为防止C＝O键还原先于C＝C键还原而产生烯丙醇副产物，研究人员采取如下策略：反应前几小时使用叔丁酯（tert-butyl ester）及温和条件进行共轭还原，随后升温促进酯氢化；此策略对三取代肉桂酸酯尤为必要，否则会得到混合物。在较低温度下可单独进行共轭还原来获得饱和酯而不发生明显酯氢化。此外，研究人员还展示了锰催化的烯烃不对称氢化实例——即三取代肉桂酸酯的化学选择性及对映选择性共轭还原。

论文解读：锰催化肉桂酸酯共轭还原与串联酯氢化的化学及对映选择性研究

本文由José A. Fuentes与Matthew L. Clarke（EaSTCHEM School of Chemistry, University of St Andrews）发表于《European Journal of Organic Chemistry》。目前，锰(Ⅰ)配合物催化的酮、酯及亚胺氢化已有较多报道，其中基于磷二茂铁基胺（phosphino-ferrocenyl-amines, PFA）的P,N,N-配体Mn催化剂因活性高、环境友好（K₂CO₃促进剂，EtOH或iPrOH溶剂）及锰低毒可持续受到关注。然而此前锰催化的肉桂酸酯共轭还原（conjugate reduction）需较高催化剂负载（＞1 mol%）和高温，三取代肉桂酸酯转化率极低（＜34%），且未见锰催化烯烃不对称氢化报道。此外，串联共轭还原-酯氢化（先C＝C后C＝O还原）制芳基丙醇多用分步法，单一催化剂难以兼顾C＝C与C＝O还原的序列选择性，Ru催化剂易生成烯丙醇副产物。本研究旨在开发改良的PFAMPy配体锰催化剂，验证其对肉桂酸酯C＝C键优先还原的化学选择性，实现高效串联还原及三取代肉桂酸酯的对映选择性共轭还原。

研究人员开展研究用到的主要关键技术方法包括：（1）改良合成阳离子[Mn(PFAMPy)(CO)₃]Br（Mn1C）——密闭反应器防止CO逸出，于EtOH中由MnBr(CO)₅与PFAMPy配体反应，避免中性[Mn(PFAMPy)(CO)₂Br]（Mn1N）生成；（2）对比中性与阳离子Mn/PFAMPy催化剂在9-乙酰基蒽酮氢化中的活性与对映选择性；（3）平行对比烯丙醇（crotyl alcohol、cinnamyl alcohol）与α,β-不饱和酯（methyl crotonate、methyl cinnamate）在Mn1C/H₂下C＝C氢化速率及酯氢化发生时机；（4）对不同芳环取代的二取代肉桂酸酯（Et或tBu酯）采用分段温控（先50℃数小时再升至90℃）进行串联还原，对三取代肉桂酸酯采用位阻更大的tBu酯及低温（30℃）单独进行共轭还原或串联还原；（5）用手性Mn1C进行三取代tBu-β-甲基/β-三氟甲基肉桂酸酯的不对称共轭还原，测定对映体比率（er）。

Introduction

引言部分指出Mn/PFAMPy催化剂在酮、酯、亚胺氢化中前景良好，PFAMPy配体面式配位模式带来高活性，配体可公斤级廉价制备。先前合成的Mn1C常伴少量Mn1N中性物，二者均生成相同Mn-氢化物活性中间体。文献中锰催化共轭还原效率低、三取代底物困难，Ru催化剂倾向先还原C＝O得烯丙醇；而初步研究显示Mn催化剂对甲基肉桂酸甲酯C＝C/C＝O还原速率比有利。本研究聚焦用Mn/PFAMPy催化剂实现串联共轭还原-酯氢化，并探索锰催化的烯烃不对称氢化。

Results and Discussion

研究人员改进了Mn1C合成——在密闭反应器中用EtOH作溶剂，MnBr(CO)₅与PFAMPy配体于CO氛围下反应得到纯阳离子配合物，产率由82%提升至94%，无中性物种生成，该工艺已由Solvias AG放大至多克级。中性Mn1N在室温下可与CO重新生成Mn1C，证实储存中若转化也不影响催化，因二者生成同一活性Mn-氢化物。以9-乙酰基蒽酮为底物对比(S_c,R_Pc,RP

研究人员考察了相关底物在Mn1C（50℃, 1 h, 50 bar H₂）下C＝C氢化倾向：crotyl alcohol与cinnamyl alcohol几乎不反应（＜1%饱和醇），而methyl crotonate与methyl cinnamate发生C＝C还原生成饱和酯且无酯氢化迹象，表明不饱和酯C＝C还原速率比烯丙醇C＝C还原快约10–100倍，且C＝C还原显著快于酯C＝O还原。延长至18 h（50℃）不饱和酯完全转化为饱和醇，烯丙醇底物仍基本不反应，证实序列选择性（先C＝C后C＝O）。二取代肉桂酸酯（邻位取代、给电子、吸电子取代）采用分段温控（50℃ 5 h→90℃ 24 h，Protocol A；或90℃ 28 h，Protocol B）以tBuOK₂CO₃为碱在EtOH/iPrOH中反应，得到饱和芳基丙醇，分离产率94%–97%，烯丙醇副产物＜0.5%或不可检出；其中间三氟甲基肉桂酸乙酯（16Et）用0.1 mol% Mn1C得药物中间体间三氟甲基苯基丙醇（17），产率97%，¹⁹F{¹H}NMR检测烯丙醇＜0.5%。

三取代肉桂酸乙酯（18Et）在相同条件下得74%饱和醇与19%不可分离烯丙醇（20），且烯丙醇不再被氢化，证明三取代底物C＝C活性降低使C＝O竞争还原概率增大。改用位阻更大的叔丁酯（18tBu），在分段温控下烯丙醇＜1%，得57%纯饱和醇（其余为饱和tBu酯），说明大位阻酯可抑制C＝O过早还原及酯交换。

用tBu酯在较低温可实现单纯共轭还原：16tBu于30℃氢化得饱和tBu酯无酯氢化；50℃则有少量串联产物，表明温度控制可调控步骤。三取代tBu-β-甲基肉桂酸酯（23）与tBu-β-三氟甲基肉桂酸酯（24）于30℃、K₂CO₃/EtOH中用手性(S_c,R_P

Conclusion

结论部分指出：改良合成获得纯净[Mn(PFAMPy)(CO)₃]Br（Mn1C），中性与阳离子形式催化行为等价。Mn/PFAMPy催化剂对肉桂酸酯C＝C键氢化显著优先于C＝O键。二取代肉桂酸酯（伯醇酯）串联共轭还原-酯氢化得高收率芳基丙醇，烯丙醇副产物可忽略；三取代肉桂酸酯用位阻tBu酯及先低温后升温策略可获良好化学选择性，低温下可单独截获共轭还原产物。手性Mn1C对三取代肉桂酸tBu酯实现中等对映选择性共轭还原（er最高82:18），系首例锰催化烯烃不对称氢化。该研究证明锰PFAMPy催化剂可实现高效、可持续的串联还原及潜在不对称Michael受体烯烃氢化，为药物中间体（如Cinacalcet前体）合成提供绿色替代路线。