通过对特定病例中拷贝数变异的鉴定，为家族性偏瘫性偏头痛的发病机制提供了新的遗传学见解

《Genomics》：Identification of case-specific copy number variants reveals novel genetic insights into familial hemiplegic migraine pathogenesis

　　

Mohammed M. Alfayyadh | Thais Zielke | Neven Maksemous | Heidi G. Sutherland | Rodney A. Lea | Lyn R. Griffiths

基因组学与个性化健康中心，基因组研究中心，生物医学科学学院，昆士兰科技大学（QUT），布里斯班，QLD 4059，澳大利亚

摘要

家族性偏瘫性偏头痛（FHM）是一种罕见且严重的偏头痛亚型，其特征是短暂性的偏瘫和先兆症状。尽管致病性单核苷酸变异（SNVs）已得到广泛研究，但拷贝数变异（CNVs）在FHM发病机制中的作用仍需进一步探索。以往的研究主要集中在已知的FHM基因位点上。本研究首次对FHM患者进行了全外显子范围的CNVs全面调查，采用整合的多平台方法来识别疑似FHM病例中的CNVs，并探讨其潜在的生物学意义。我们使用了三种独立的生物信息学工具进行CNVs检测：gCNV、CNVkit和CNVPartition。gCNV用于检测182例FHM病例和500例英国生物银行（UKBiobank，UKBB）非神经学对照组的CNVs。通过CNVkit和CNVPartition对gCNV识别的CNVs进行了交叉验证，排除了对照组中的变异，最终确定了病例特异性的CNVs列表。此外还进行了通路富集分析以研究受影响基因的功能背景。我们发现了27个仅在FHM病例中存在的高置信度CNVs，其中一些与ClinVar中记录的致病性变异相重叠，包括ATP1A2基因附近和PRRT2基因内的位点。MLPA验证确认了部分gCNV的检测结果。富集分析表明，Rho GTP酶信号通路和RNA聚合酶II转录通路参与了FHM的发病机制。这些高置信度、病例特异性的CNVs的发现，尤其是那些影响已知FHM相关基因（如ATP1A2和PRRT2）的CNVs，有助于我们更好地理解FHM的遗传因素。这些CNVs在与Rho GTP酶信号通路和RNA聚合酶II转录相关的通路中的富集现象，提示了该疾病的新生物学机制。这些发现为改进FHM的遗传诊断和未来针对该疾病的靶向治疗研究奠定了基础。