中性粒细胞胞外陷阱会加重补体介导的血栓性微血管病变中的损伤

《ASN Publications》：Neutrophil Extracellular Traps Aggravate Injury in Complement-Mediated Thrombotic Microangiopathy

NETs通过促进CD59脱落增强补体激活和凝血，导致多器官损伤。pad4基因敲除及dnase I或gsk484治疗显著改善FH R/R小鼠的肾损伤、MAC沉积和血栓形成，患者尿溶性CD59升高与NETs形成和MAC沉积相关。

　　

摘要 通俗语言总结

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背景：

补体过度激活和内皮细胞损伤是补体介导的血栓性微血管病（TMA）中多器官损伤的关键致病因素。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的具体致病作用尚不清楚。

方法：

本研究纳入了107名补体介导的TMA患者，测量了循环系统和肾脏中的NETs生物标志物。通过观察肽基精氨酸脱亚胺酶4（Pad4）敲除、NETs抑制剂（脱氧核糖核酸酶I或GSK484）以及中性粒细胞耗竭对具有补体因子H（FH^R/R）点突变的小鼠多器官损伤的影响，来评估这些因素的缓解作用。此外，还在培养的人类肾小球内皮细胞（HRGECs）和人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）中研究了NETs对膜攻击复合体（MAC）调节的影响，重点关注CD59的调节作用。

结果：

在补体介导的TMA患者中，血浆和肾脏组织中的NETs生物标志物水平均升高，这与疾病活动性和MAC沉积增加有关。在FH^R/R小鼠中，Pad4敲除改善了生存情况，并减轻了TMA的临床表现，表现为贫血、肾脏损伤、MAC沉积和大血管血栓形成的改善。使用脱氧核糖核酸酶I（DNase I）和PAD4抑制剂GSK484治疗NETs同样能改善FH^R/R小鼠的肾脏病理和MAC沉积。中性粒细胞耗竭显著减少了FH^R/R小鼠的全身性和肾脏损伤。NETs通过中性粒细胞丝氨酸蛋白酶促进HRGECs上的CD59脱落，并通过上调HUVECs中的组织因子增强凝血作用。临床研究发现，肾小球CD59表达降低和尿液中可溶性CD59水平升高与NETs形成和MAC沉积有关。

结论：

补体介导的TMA患者中NETs生物标志物水平升高，这些NETs通过促使HRGECs释放CD59来增强补体激活并参与凝血过程，从而导致多器官损伤。

通俗语言总结：本研究探讨了中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是否在补体介导的血栓性微血管病（TMA）中导致器官损伤。在107名患者中，血液和肾脏中的NETs生物标志物水平升高，且与疾病活动性和膜攻击复合体（MAC）沉积相关。在补体因子H W1206R（FH R/R）小鼠中，Pad4基因敲除提高了生存率，减轻了贫血、肾脏损伤、MAC沉积和大血管血栓形成。使用脱氧核糖核酸酶I（DNase I）或PAD4抑制剂GSK484进行NETs抑制同样减少了FH R/R小鼠的肾脏损伤和MAC沉积。中性粒细胞耗竭显著降低了这些小鼠的全身性和肾脏损伤。在人类内皮细胞中，NETs通过中性粒细胞丝氨酸蛋白酶促进CD59脱落，增加了MAC沉积和组织因子介导的凝血作用。患者还表现出肾小球CD59表达降低和尿液中可溶性CD59水平升高，这些现象与NETs形成和MAC沉积有关，表明NETs在TMA中的补体和凝血过程中起作用。