基于羟基导向的钯催化分子内C-H烯基化反应，实现Isoriccardin C和Isoriccardin D的全合成

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《Organic Letters》：Total Synthesis of Isoriccardin C and Isoriccardin D Based on a Hydroxyl-Directed Palladium-Catalyzed Intramolecular C–H Alkenylation

【字体：大中小】 时间：2026年04月08日 来源：Organic Letters 5

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　　开发了基于Pd(II)-催化C-H烯基化反应的内禀导向九步总合成新策略，成功构建异托卡廷C和D的大环骨架，减少保护基使用并提高效率。

我们开发了一种简洁的九步总合成方法，用于合成异奥里卡丁C（isoriccardin C）和异奥里卡丁D（isoriccardin D）。该策略的核心是通过使用三种关键转化反应——铃木偶联（Suzuki coupling）、维蒂格烯化反应（Wittig olefination）和乌尔曼偶联反应（Ullmann coupling）——依次构建骨架中的四个芳香环。其中关键步骤是在钯(II)的催化下进行分子内的邻位烯化反应，从而形成18元大环结构。这种简化路线减少了保护基团的使用，其模块化特性为构建结构类似物提供了灵活的平台。

异奥里卡丁类化合物是一类环状的双联（bis(bibenzyl）天然产物，以其独特的双苯骨架而闻名，这种骨架可能表现出轴手性。(1)

它们存在于某些植物中，尤其是在地钱类植物（如Marchantia polymorpha）中，也可能存在于其他苔藓植物或低等植物中。(2)这类化合物还与里卡丁（riccardin）和普拉吉奥钦（plagiochin）类化合物密切相关，后者在双苯单元中的C-C键连接方式有所不同。(3)除了有趣的结构外，这些化合物因其生物学活性而受到越来越多的关注。例如，异奥里卡丁C具有抗菌（抗细菌和抗真菌）活性以及潜在的抗肿瘤/细胞毒性。(4,5)

在异奥里卡丁C的合成中，有两种方法：一种使用维蒂格反应进行关键的大环化步骤，整个过程需要大约12步；另一种则通过C-H活化/烯烃加成步骤实现大环化。(7,8)后一种方法非常优雅，但需要引入手性亚砜辅助剂来促进C-H活化，随后必须在极低温度下去除该辅助剂以避免外消旋。这进一步增加了反应步骤的数量（达到16步）。对于异奥里卡丁D，已报道的合成方法只需14步，并且同样依赖于维蒂格反应。(8)

总体而言，所有这些合成路线都较为线性，缺乏灵活性，且需要大量的保护-脱保护步骤。因此，开发基于催化转化的更简洁、更通用的策略（特别是针对关键的大环化步骤）仍然是一个重要的目标。

作为我们对钯(II)催化C-H官能化反应研究的一部分，(9)

我们最近开发了一种新的方法，利用钯(II)催化和单保护氨基酸配体（MPAAs）通过C-H烯化反应实现邻位芳基酚的立体选择性合成。(10)

考虑到异奥里卡丁的邻位芳基酚结构，我们认为利用这种C-H官能化技术进行分子内反应可以直接且实际地构建大环骨架，无需引入额外的非天然导向基团。值得注意的是，用于合成大环化合物的分子内C-H官能化反应尚未得到充分探索，(11)

这进一步增加了这项研究的兴趣。

因此，我们提出了如图1中所示的逆合成方案，该方案依赖于使用关键的C-C和C-O键形成反应来构建双芳基单元。a和b芳烃单元通过铃木-宫浦交叉偶联（Suzuki–Miyaura cross-coupling）连接，然后使用维蒂格反应连接b和c环。d环的引入则通过乌尔曼偶联实现，最终通过钯催化的C-H活化/大环化步骤完成18元大环结构的构建。(12)

合成过程从市售的3-羟基-4-碘苯甲醛开始（方案1）。该化合物被保护为四氢吡喃醚（1，产率87%），并与同样市售的(2-甲氧基苯基)硼酸进行铃木偶联，产率高达92%。所得的双芳基产物（2）随后与市售的磷鎓盐进行维蒂格反应，得到1:1.6的E:Z混合物，产率87%。为了使碱在二氯甲烷中溶解，使用了18-冠-6醚。在THF中，通过原位生成的二甲酰亚胺和乙酸钠在回流条件下成功实现了双键的氢化（4，产率78%）。选择这些条件是因为催化氢化会导致溴原子的丢失。下一步是乌尔曼偶联反应，将化合物4与苯酚（由廉价的异香草醛一步制得；见支持信息）在吡啶中与氧化铜(I)反应，产率66%。通过在室温下用温和的酸催化甲醇处理，去除了THP保护基团，获得了关键的大环前体6，产率91%。

大环化反应最初在类似于分子间邻位芳基酚与烯烃加成的条件下进行，但为了避免分子间反应，采用了高稀释度。在空气存在下，使用20 mol%的乙酸钯、Boc保护的亮氨酸和1当量的乙酸铜在叔戊醇中反应，4小时后在60°C下获得了目标产物7（表1），产率19%）。该大环的结构通过X射线衍射得到确认（CCDC 2526910，方案1）。

表1. 6的大环化优化条件

室温，26小时0.5当量Cu^II，45°C，17小时在氩气氛围下

条目	与初始条件的偏差	产率
1	无	19%
2	16小时	–
3	无Cu^II，21小时	11%
4	14%
5	25%
6	30%

^{^a}

有关一般条件，请参见方案1。

^{^b}

分离得到的产物。

^{^c}

内标。

较长的反应时间（16小时）确保了完全转化；然而，未检测到目标产物，这表明在这种反应条件下产物和起始材料都不稳定。通过稍微降低温度来减轻分解现象，结果有所改善，但产率仍仅为14%。假设氧化环境是导致降解的原因，我们将铜盐的用量减少到0.5当量，并在45°C而不是60°C下进行反应，产率提高到了25%（通过内标确定）。在氩气氛围下进行反应可以防止氧化降解。在这些条件下使用1.0当量的铜盐，产率达到了30%（分离得到的产物）。

获得环化产物7

后，使用Pd/C和H₂在二氯甲烷和甲醇的1:1混合物中进行氢化，然后在标准条件下用三溴化硼进行O去甲基化，得到了异奥里卡丁C（8），总产率为55%（两步合并产率）。从商业材料出发，这条路线中最长的线性合成步骤共有9步，总产率为5.4%。

异奥里卡丁D的合成也是从碘化物1开始的。其与市售的(4-甲氧基苯基)硼酸进行铃木偶联，产率高达85%，得到预期产物。随后与磷鎓盐进行维蒂格反应，再与托西酰肼还原，得到化合物10（两步总产率74%）。乌尔曼偶联（产率73%）和脱保护（产率91%），在类似于异奥里卡丁C合成的条件下，得到了非环状前体12

。

经过优化研究，我们发现大环化步骤在80°C和无铜盐的氧气氛围下进行效果最佳。7小时后，产率为25%，转化接近完全（94%）。该大环化合物也是结晶的，其X射线结构如图方案2（CCDC 2526908）所示。异奥里卡丁D的合成通过两步氢化和去甲基化序列实现。

大环化反应的产率较低，可能是由于这些底物对氧化和侧反应敏感，这些反应源于芳烃的富电子性质。因此，我们考虑引入吸电子官能团（如硝基），与烯烃共轭以促进分子内的烯化反应。这一策略用于合成异奥里卡丁C的硝基衍生物，如方案3所示。合成从双苯醛2开始，该醛之前用于异奥里卡丁C的合成。与O-苄基保护的磷鎓盐进行维蒂格反应，产率高达97%，得到了预期的烯烃。在典型条件下同时实现烯烃的还原和O-苄基的断裂，得到酚类化合物15。该化合物可以与3-氟-4-硝基苯乙烯(S4）进行亲核芳香取代反应（支持信息），产率71%，随后容易转化为脱保护的衍生物17，产率97%。经过简化优化后，在氧气氛围下使用少量无水乙酸铜（20 mol%）实现了大环化反应，产率57%，优于之前的环化方法。

总之，我们开发了异奥里卡丁C和异奥里卡丁D的最短总合成方法（仅9个线性步骤）。这一成就的关键是使用由酚羟基引导的原子经济型钯(II)催化的分子内烯化反应。利用这一天然导向基团，可以直接构建核心结构，无需使用人工辅助基团。

大环化的整体产率较低，可能是由于底物的内在敏感性；然而，通过使用电子贫乏的芳基烯烃受体，可以提高产率，并且还可以获得结构有趣的类似物。值得注意的是，整个合成过程可以在一周多时间内完成，体现了其实用性和整体效率。

联系信箱：

粤ICP备09063491号

图1

方案1

方案2

方案3

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