通过2-羟基烷基-3-炔丙基吲哚的串联1,2-吲哚迁移–羟基环化反应构建O-杂环稠合吲哚骨架

《Organic Letters》：O-Heterocycles-Fused Indoles via Tandem 1,2-Indole Migration–Hydroxycyclization Reactions in 2-Hydroxyalkyl-3-propargylindoles

　　

研究人员开发了在2位带有羟基烷基取代基的3-炔丙基吲哚的金(I)催化串联环化反应，通过α,β-不饱和金卡宾中间体的插烯式反应性，可快速构建吲哚稠合环状醚骨架。密度泛函理论（DFT）计算表明，羟基的分子内迈克尔型选择性进攻可在温和条件下生成吲哚稠合六元、七元和八元O-杂环。此外，一锅法氢转移过程可进一步得到还原的吡喃并吲哚，凸显了该方法的多样性与合成潜力。

本研究由西班牙研究团队发表于《Organic Letters》，针对金卡宾化学中插烯式反应性开发不足的问题，利用2-羟基烷基-3-炔丙基吲哚为底物，实现了吲哚稠合O-杂环的高效构建。研究背景聚焦于金催化在构建复杂分子结构中的独特优势，尤其是金卡宾作为重氮化合物替代物的安全性与反应多样性，但α,β-不饱和金卡宾的β位插烯式反应性此前较少被探索。研究人员旨在解决羟基进攻位点选择性及与吲哚迁移过程的竞争问题，开发新型吲哚稠合杂环合成方法。

关键技术方法包括：以JohnPhosAu(MeCN)SbF₆（5 mol%）为催化剂，二氯甲烷为溶剂，室温反应30分钟；通过底物拓展验证反应普适性，涵盖伯醇、仲醇、叔醇及N-H吲哚等多种取代模式；结合密度泛函理论（DFT）计算（M06/6–31+G(d,p)水平）阐明反应机理与选择性来源；利用X射线单晶衍射（CCDC 2533493、2533495）确证产物结构；通过一锅法串联氢转移反应实现产物衍生化。

研究结果如下：

反应条件优化：以2-羟甲基-3-炔丙基吲哚1a为模型底物，筛选发现JohnPhosAu(MeCN)SbF₆可实现近定量产率，羟基选择性进攻α,β-不饱和金卡宾中间体发生形式上的1,4-加成，未观察到羟基直接进攻活化炔烃的竞争路径。

六元环O-杂环合成（Table 1）：反应适用于多种2-羟基烷基取代的3-炔丙基吲哚，包括伯醇、仲醇、二芳基甲醇及N-H吲哚，均以高产率得到四氢吡喃并[3,4-b]吲哚衍生物，2 mmol规模实验验证了合成实用性，X射线分析确证产物2k结构。

七元环O-杂环合成（Table 2）：将羟基烷基链延长至2-羟乙基，成功构建四氢氧杂?并[4,5-b]吲哚骨架，反应兼容一级、二级、三级醇及N-H吲哚，立体选择性实验中，(S)-和(R)-构型的仲醇底物分别得到光学纯产物，X射线分析确证产物4a结构。

内部炔烃底物局限性（Scheme 3）：芳基取代的炔丙基吲哚仅发生(异)纳扎罗夫环化，无目标产物生成；甲基取代内部炔烃可得到目标产物，但环丙基及正丁基取代底物优先发生1,2-氢迁移生成二烯基吲哚，添加3,5-二氯吡啶可调控环丙基底物选择性生成目标产物。

八元环O-杂环合成（Scheme 4）：进一步延长羟基烷基链至3-羟丙基，以中等至良好产率合成了六氢氧杂辛并[5,4-b]吲哚衍生物，拓展了环系大小范围。

机理研究（Scheme 5）：DFT计算表明，1,2-吲哚迁移优先于羟基直接进攻炔烃，生成的金卡宾旋转异构体中，氧原子的共轭加成（1,4-进攻）在动力学和热力学上均优于1,2-进攻；芳基取代底物中，纳扎罗夫环化的过渡态能垒显著低于羟基亲核进攻。

产物衍生化（Scheme 6）：四氢吡喃并吲哚的外亚甲基可被汉斯酯（HEH）在无额外催化剂条件下还原，金催化剂可一锅串联催化该氢转移过程，以高产率得到4-甲基四氢吡喃并吲哚衍生物。

讨论与结论部分指出，该研究首次实现了α,β-不饱和金卡宾插烯式反应性的可控利用，通过羟基的分子内进攻构建了系列吲哚稠合O-杂环，反应条件温和、底物普适性强，DFT计算阐明了位点选择性与竞争反应的控制机制。该方法为天然产物及药物分子中常见的吲哚稠合杂环骨架提供了高效合成途径，拓展了金卡宾化学的反应空间，具有重要的合成应用价值。