限制肠道吸收的法尼索伊德X受体激动剂fexaramine能够改善多囊卵巢综合征（PCOS）模型小鼠的异常代谢和生殖表型

《Reproductive and Developmental Medicine》：Gut-restricted farnesoid X receptor agonist fexaramine improves abnormal metabolic and reproductive phenotypes in PCOS-model mice

FXR激动剂fexaramine改善PCOS小鼠代谢和生殖异常，降低雄激素并修复排卵周期，转录组学显示调控卵泡发育和类固醇生成通路。

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摘要 通俗语言总结

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目的：

尽管法尼索伊德X受体（FXR）信号通路与肥胖和炎症性疾病有关，但其在多囊卵巢综合征（PCOS）中的具体机制作用仍不清楚。本研究探讨了肠道限定的FXR激动剂fexaramine（Fex）是否能够改善PCOS小鼠模型中的代谢和生殖异常。

方法：

将C57BL/6J雌性小鼠随机分为四组：对照组、Fex组、PCOS组和PCOS+Fex组。在平行实验中，通过使用脱氢表雄酮联合高脂饮食（发现模型）或来曲唑（验证模型）诱导PCOS表型。Fex通过口服给药以实现肠道限定的FXR激活。在干预期间，监测体重、葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和发情周期。干预结束后，评估脂肪细胞大小、生殖激素水平、卵泡发育和卵巢转录组变化。

结果：

Fex干预显著改善了PCOS小鼠的多个代谢参数，包括减轻体重增加（5.08 ± 0.32克 vs 7.72 ± 0.43克，P < 0.0001）、提高葡萄糖耐受性（OGTT-AUC：749.4 ± 131.9 vs 972.4 ± 49.88，P = 0.022）、增加胰岛素敏感性（ITT-AUC：530.60 ± 59.11 vs 950.30 ± 148.30，P < 0.001）以及减小脂肪细胞大小（3720 ± 676.3 vs 11,863 ± 845.3像素，P < 0.0001）。Fex还改善了生殖异常，表现为恢复发情周期（3.0 ± 0.8次 vs 0次，P < 0.001）、降低卵巢相对重量（0.13 ± 0.04 vs 0.19 ± 0.02毫克/克，P = 0.004）、减少窦状卵泡数量（8.5 ± 1.7 vs 18.0 ± 2.1，P < 0.001）以及增加黄体数量（13.2 ± 2.6 vs 7.0 ± 0.8，P = 0.029）。此外，Fex还缓解了高雄激素血症，表现为睾酮（37.39 ± 8.52 vs 52.54 ± 7.97纳克/毫升，P = 0.002）和雄烯二酮水平（7.94 ± 2.6 vs 12.27 ± 0.99纳克/毫升，P < 0.001）降低，同时降低了促黄体生成素（37.22 ± 5.91 vs 52.67 ± 3.37毫国际单位/毫升，P < 0.001）和抗苗勒管激素水平（1.23 ± 0.24 vs 2.05 ± 0.17纳克/毫升，P < 0.001）。卵巢转录组分析进一步支持了这些发现，表明Fex调节了与卵泡发育、类固醇生成和糖脂代谢相关的通路。

结论：

Fex改善了PCOS模型小鼠的代谢和生殖异常。这些发现表明，肠道限定的FXR激活可能是治疗PCOS的潜在策略，尽管还需要进一步的机制研究来确定其因果关系。

通俗语言总结：这项小鼠研究测试了主要通过肠道激活法尼索伊德X受体（FXR）的激动剂fexaramine（Fex）是否能够改善多囊卵巢综合征（PCOS）的相关症状。C57BL/6J雌性小鼠被分为对照组和PCOS组。PCOS通过使用脱氢表雄酮和高脂饮食或来曲唑诱导。部分PCOS小鼠接受Fex口服治疗，而另一组则不接受治疗作为对照。Fex治疗组小鼠的体重增加减少（5.08 ± 0.32克 vs 7.72 ± 0.43克），葡萄糖耐受性提高（OGTT-AUC：749.4 ± 131.9 vs 972.4 ± 49.88），胰岛素敏感性增强（ITT-AUC：530.60 ± 59.11 vs 950.30 ± 148.30），脂肪细胞大小减小。Fex还帮助恢复了规律的发情周期，促进了卵泡发育，并降低了睾酮、雄烯二酮、促黄体生成素和抗苗勒管激素的水平。卵巢转录组分析显示，与卵泡发育、类固醇生成和糖脂代谢相关的通路发生了变化，这支持肠道限定的FXR激活作为PCOS的潜在治疗方法，但需要进一步的机制研究来证实。

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