《Frontiers in Allergy》：Women hormones and hypersensitivity: allergic diseases in menopause
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本文系统综述了更年期激素变化对过敏性疾病的影响，指出雌激素和孕激素的下降与波动可调节肥大细胞活性、T2炎症和血管通透性，从而影响哮喘、过敏性鼻炎、慢性咳嗽、皮肤过敏、药物超敏反应、过敏反应和血管性水肿的发病与表现。临床需结合更年期状态进行个体化评估与管理，并关注激素替代疗法(HRT)的潜在影响。目前相关机制认知有限，缺乏针对围绝经期及绝经后女性的循证指南，未来研究需阐明病理生理机制及风险因素。
背景
衰老是一个性别特异性的过程，在女性中深受更年期转变的影响。这一内分泌学连续统从规律的排卵周期开始，直至与卵巢衰老相关的最终月经期。更年期被定义为连续12个月无月经，通常发生在50岁左右。围绝经期在更年期之前，以卵巢功能波动、月经不规律以及血管舒缩症状、睡眠中断、情绪变化和阴道萎缩等症状为特征，常持续数年。绝经后时期紧随更年期，期间症状可能持续或逐渐减轻，而与雌激素缺乏相关的健康风险（如骨丢失和心血管变化）则变得更为突出。由于疾病或医源性原因，更年期可能过早发生；40岁之前绝经被定义为过早绝经，40至45岁之间为早发性绝经。
人类是陆地物种中唯一以可预测模式经历更年期的，其进化意义仍有争议。随着预期寿命远超生育年龄，更年期日益被视为一个中年事件而非终点。女性健康是全球优先事项，特别是在欧洲，女性占85岁以上人口的70%——这一人口预计将继续增长。尽管预期寿命更长，许多女性仍经历长期健康状况不佳，这凸显了在所有医学学科中解决更年期及绝经后健康问题的必要性。
更年期相关的激素变化严重影响生活质量、总体健康和社会经济福祉。主要相关的健康问题包括心血管疾病、骨质疏松症、癌症、代谢紊乱、抑郁症、血管舒缩症状、睡眠障碍、偏头痛和认知能力下降。雌激素缺乏导致不良的身体成分变化、心血管风险增加、骨质疏松症和神经认知障碍。更年期时机与癌症风险之间的关联仍然复杂且部分存在争议，炎症被认为是其促成机制之一。
更年期期间的激素变化促进慢性低度炎症和免疫失调，导致绝经后女性免疫反应降低、对感染的易感性增加。然而，更年期与过敏性疾病之间的关系研究仍然不足。现有证据零散且多为外推，在疾病发病、严重程度和进展的理解上存在重大空白。本文献综述了关于此主题的现有知识，批判性评估现有数据，并指出未满足的需求和未来的研究方向，以改善围绝经期及绝经后女性过敏性疾病的治疗。
临床和管理考虑
支气管哮喘
女性的哮喘与整个生殖寿命期（包括更年期）的激素变化密切相关。大约15%–22%的女性哮喘患者处于更年期，估计全球18%的女性哮喘患者受到更年期影响。哮喘患病率在青春期后发生转变，导致女性患病率高于男性，这种变化归因于促进2型(T2)炎症的雌性激素增加。
纵向研究表明，绝经后女性，特别是手术绝经后，新发哮喘的风险增加。激素替代疗法(HRT)的影响仍存在争议：一些研究将HRT与降低哮喘风险联系起来，而其他研究则报告发病率、严重程度或急性加重增加，尤其是单独使用雌激素方案。最近的数据表明，自然绝经年龄较晚可能与较高的哮喘发病率相关，但这些发现需要证实。重要的是，哮喘风险增加似乎部分由较高的体重指数(BMI)介导，因为脂肪组织是绝经后女性的关键雌激素来源。
机制洞察：雌激素通常增强免疫反应，而雄激素则抑制免疫反应。更年期期间下降的雌激素和睾酮水平改变了免疫调节，雌激素和孕激素促进T2炎症，而雄激素抑制T2炎症。雌激素受体α(ERα)激活可通过上调CRTh2增强T2通路，导致某些女性哮喘严重程度增加和类固醇不敏感。相反，雄激素可减少ILC2驱动的炎症。有观点提出了一种与低雌激素相关的独特绝经后哮喘表内型，而HRT相关的雌激素增加可能加剧T2-high哮喘或增加哮喘风险。
临床意义：鉴于流行病学数据的异质性但生物学机制的一致性，治疗应个体化。处方HRT时，临床医生应考虑哮喘病史、炎症表型、BMI、吸烟状况和患者偏好。对于哮喘女性，在开始HRT后进行更密切的监测是明智的。对于无哮喘的女性，HRT并非禁忌，但共同决策应讨论不确定的呼吸系统影响，并在出现新的或恶化的症状时重新评估。
鼻炎：过敏性、非过敏性和慢性咳嗽
在更年期，由于雌激素和孕激素的波动会影响免疫调节、粘膜敏感性和气道反应性，过敏性鼻炎(AR)、非过敏性鼻炎和慢性咳嗽可能呈现不同的特征。大约33%的绝经后女性报告慢性咳嗽持续超过八周，即使没有肺部疾病。这种症状负担与更年期评定量表上较高的躯体植物和泌尿生殖系统评分相关，表明在更年期咳嗽敏感性增加。女性也表现出比男性更强的咳嗽反射敏感性，这种差异在更年期后可能加剧。
绝经期女性的慢性干咳通常以非嗜酸性粒细胞、CD4+T细胞为主的气道炎症为特征，不同于经典的过敏性嗜酸性粒细胞模式，表明炎症表型发生了转变。在AR中，较长的内源性雌激素暴露时间与晚年较高的患病率相关。HRT与鼻炎症状增加有关，特别是非过敏性（血管舒缩/刺激性）鼻炎表现，如鼻塞、流涕和无IgE致敏的高反应性，肥胖似乎通过外周雌激素产生和促炎脂肪因子信号传导加重了更严重和难治性病例的风险。
绝经期女性AR和慢性咳嗽的诊断具有挑战性，因为与血管舒缩症状、非过敏性鼻炎和胃食管反流病有重叠。过敏测试至关重要，管理包括避免过敏原/刺激物、生活方式措施以及标准疗法，如鼻内皮质类固醇和抗组胺药，临床上相关时进行过敏原免疫治疗。慢性咳嗽治疗侧重于解决潜在原因，如鼻后滴漏；在难治性、非嗜酸性粒细胞病例中可考虑神经调节剂。鉴于HRT可能加重鼻炎，其使用应个体化，平衡症状获益与可能的呼吸系统影响。
过敏反应：定义、机制和更年期的激素调节
过敏反应是由免疫或非免疫途径介导的严重全身性超敏反应，这些途径汇聚于肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化，导致血管活性和炎症介质的释放，并造成多器官受累。虽然食物过敏原在年轻人中占主导地位，但在成人中昆虫毒液和药物是更常见的触发因素。在绝经期女性中，激素变化、血管因素和合并用药显著影响反应的严重程度和恢复。
除了代谢作用外，雌激素和孕激素还调节免疫和血管反应。绝经后低雌激素状态改变肥大细胞功能、内皮张力和T细胞极化，可能改变过敏反应的临床表现和结局。雌激素增强Th2反应、IgE产生、肥大细胞脱颗粒和血管通透性增加，而孕激素促进免疫耐受。因此，更年期后雌激素的丧失可能导致血流动力学改变、通过内皮一氧化氮信号传导导致过敏反应发作缓慢、血管舒张能力改变和内皮屏障调节受损，从而在全身反应期间导致更大的血压变异性和心血管不稳定性。同时，以调节性T细胞活性降低、涉及IL-6和TNF-α通路的低度促炎性髓系活化以及肥大细胞生物学的环境依赖性变化为特征的免疫重塑，以及慢性低度炎症，可以解释某些绝经后女性尽管IgE水平较低却发生严重反应的原因。
食物过敏可能在更年期后持续存在或新发。雌激素缺乏损害上皮屏障、粘膜免疫和肠道微生物群，而胃酸减少、动力变化和频繁使用抑酸药物则促进致敏。这个年龄组常见的合并症和药物（如β-阻滞剂、ACE抑制剂和非甾体抗炎药）可能进一步加剧反应严重程度。临床上，与绝经前女性相比，绝经期女性更常出现以心血管为主的临床表现和恢复延迟。
膜翅目昆虫毒液过敏仍然是成人过敏反应的主要原因。在绝经期女性中，激素下降、血管僵硬和心血管合并症增加了与年轻/绝经前女性相比发生严重反应的风险。通过基因组和快速非基因组途径，雌激素信号传导调节肥大细胞生物学和介质释放；其缺乏可能影响肥大细胞稳态和组织分布，可能在某些个体中导致介质反应改变。毒液免疫治疗仍然非常有效，但应个体化。
激素相关的超敏综合征说明了性激素的免疫调节作用。虽然更年期后没有周期性过敏反应的报告，但HRT中使用的外源性激素可能会在致敏女性中重新引入触发因素。建议在开始HRT期间进行仔细监测和多学科协作。
总体而言，更年期激素缺乏、免疫重塑和血管变化之间的相互作用改变了过敏反应的表现和预后。评估和管理应个性化、多学科，并与内分泌和心血管护理相结合，以优化结局。
皮肤过敏：特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹
更年期是一个重大的激素转变期，显著影响皮肤结构、屏障完整性和免疫平衡。雌激素通过刺激胶原合成、增强表皮更新、调节皮脂腺活动和维持皮肤水分来支持皮肤健康。随着雌激素下降，胶原蛋白和弹性蛋白产生减少，皮肤变薄变干，脂质合成减少，屏障功能减弱，对刺激和炎症的易感性增加。雌激素缺乏还破坏皮肤免疫调节，增强肥大细胞脱颗粒和炎症反应，而围绝经期波动的孕激素水平可能进一步破坏免疫平衡。这些变化共同使绝经期女性易患过敏性皮肤病。
特应性皮炎(AD)
由于屏障修复受损和脂质合成减少，更年期皮肤特别容易出现干燥症和炎症。雌激素下降会降低神经酰胺和天然保湿因子(NMF)的产生，增加经皮水分丢失(TEWL)和对刺激物的易感性。免疫转变，包括增强的Th2细胞因子活性以及升高的IL-6和TNF-α，可能进一步加重AD。临床上，绝经期女性可能出现新发或恶化的湿疹，通常影响手部、躯干或屈侧区域，常伴有明显的瘙痒和睡眠障碍。
管理考虑：绝经期女性AD的治疗主要侧重于对更强化屏障修复的更大需求、更谨慎地使用局部皮质类固醇、更早依赖类固醇节约疗法，以及个体化考虑激素影响。HRT可能改善皮肤水合作用和弹性；然而，它需要仔细监测，因为激素调节也可能影响炎症活动和疾病严重程度。
接触性皮炎(CD)
由于表皮变薄、皮脂产生减少和屏障恢复延迟，刺激性和过敏性接触性皮炎在更年期都变得更常见。雌激素缺乏损害角质形成细胞增殖和修复，促进过敏原渗透和延长炎症。临床上，皮炎常累及手、面部和颈部。
管理考虑：绝经期女性的管理特别强调通过定期使用富含脂质的润肤剂和温和清洁习惯来加强表皮屏障，这对于补偿受损的屏障功能至关重要。虽然HRT可能适度增强表皮再生和改善皮肤水合作用，但它不能防止过敏原致敏或过敏性接触反应。
荨麻疹
慢性荨麻疹在女性中不成比例地高发，突出了激素的影响。在更年期，雌激素缺乏改变肥大细胞行为，增加皮肤中组胺的释放，而二胺氧化酶活性降低损害组胺降解。血管舒缩不稳定性和热敏感性可能诱发物理性荨麻疹，特别是胆碱能型，激素波动可能调节涉及慢性自发性荨麻疹的自身免疫机制。HRT，尤其是雌激素为主的方案，可能加重易感女性的荨麻疹，而孕激素为主或经皮制剂可能耐受性更好。
管理考虑：管理需要注意激素触发因素。HRT期间症状恶化可能需要调整剂量或使用非激素替代方案。建议控制诱发皮肤血管舒张的血管舒缩触发因素，如突然的温度变化、体力活动、情绪压力、饮酒和更年期潮热，以及筛查甲状腺自身免疫。
结论和临床意义
有效预防和管理绝经期女性的皮肤过敏需要一种具有激素意识的综合方法。早期屏障修复策略——每日使用富含脂质的润肤剂、温和清洁和控制湿度——可以降低发作风险。在评估新的或持续的皮肤病时，应考虑围/绝经期状态，因为雌激素和孕激素波动可能加剧炎症或改变治疗反应。虽然HRT可以改善皮肤水合作用，但它也可能影响免疫反应性，需要进行个体化评估和密切监测。将皮肤病学护理与围/绝经期评估相结合，为维持衰老过程中的皮肤健康提供了最有效的策略。
药物超敏反应与更年期
药物超敏反应(DH)与性激素对免疫功能的特异性影响密切相关，导致女性出现独特的临床模式，类似于在自身免疫性疾病中观察到的模式。雌激素增强体液免疫、自身免疫、影响肥大细胞活化和迟发型IV型反应，而雄激素、孕激素和糖皮质激素发挥免疫抑制作用。因此，女性报告药物过敏的频率高于男性，这种差异可归因于生物因素和性别相关行为，如更高的医疗保健利用率。
自我报告的DH随年龄增长而增加，在55岁以上的女性中尤其常见，其中女性性别是一个独立的危险因素。中年女性常出现合并自身免疫性疾病，并暴露于多药治疗，包括HRT、抗抑郁药、双膦酸盐、抗高血压药以及镇痛或抗炎药，这进一步增加了药物反应的可能性。虽然更年期本身并不直接导致DH，但围绝经期和绝经期的激素变化可能增加药物敏感性或暴露不良反应。
下降和波动的雌激素水平影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。雌激素减少胃酸分泌，改变血浆蛋白结合，影响P-糖蛋白(P-gp)活性，并调节肝细胞色素P450酶——最显著的是将CYP1A2活性降低高达约50%——从而增加循环药物水平以及副作用、不耐受或假过敏反应的风险。如前所述，更年期皮肤变薄和干燥增加了对局部药物、透皮贴剂和化妆品引起接触性皮炎的易感性。
突显与性别和年龄相关脆弱性的一种疾病是多药不耐受综合征(MDIS)，这是一种非免疫性、部分医源性疾病，与焦虑和抑郁相关。MDIS定义为对三个或更多不相关药物类别的不耐受，影响2.1%–10.05%的一般人群。虽然缺乏特定的更年期患病率数据，但MDIS在女性中更常见（6.1% vs. 男性2.9%），中位发病年龄与更年期重叠（57–68岁），并且与衰老、超重和多病共存相关。临床表现主要包括皮肤症状、胃肠道不适、头痛、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、发烧、皮炎和高血压。严重反应不常见，但管理需要停用致病药物，并在选定的病例中进行谨慎的再暴露或脱敏，因为其适应症最近已扩大到包括迟发性T细胞介导、非免疫性和非IgE介导的反应，且脱敏程序因药物和患者而异。
更年期血管性水肿：遗传性和罕见形式
血管性水肿是一种潜在的严重病症，具有一定的诊断复杂性，在普通人群中常未被充分认识，在绝经期女性中具有某些特定的考虑因素，特别是遗传性血管性水肿(HAE)和其他罕见的缓激肽介导的形式。由于C1抑制剂(HAE-C1INH)缺乏或功能障碍（I型和II型）以及具有正常C1抑制剂的HAE(HAE-nC1INH)受性激素强烈影响。其他，如具有PLG基因变异的HAE则未表现出任何雌激素敏感性。雌激素增强因子XII的肝脏合成，激活激肽释放酶-激肽系统(KKS)，并增加缓激肽生成，从而降低血管性水肿发作的阈值。激素波动，特别是雌激素和孕激素的下降，调节血管通透性，可能影响血管性水肿发作的频率和严重程度：雌激素通常调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的组分以及参与缓激肽降解的酶，包括血管紧张素转换酶(ACE)和氨肽酶P。因此，雌激素水平下降可能改变缓激肽产生和降解之间的平衡，导致血管通透性和内皮反应性的变化。孕激素对血管张力和炎症信号传导具有部分反调节作用；其下降可能进一步改变内皮对缓激肽的反应。
更年期转变与异质性的临床轨迹相关。一些女性在自然绝经后发作频率部分减少，而其他女性则出现新发血管性水肿或疾病恶化，特别是在接触含雌激素的HRT时。雌激素HRT可能暴露潜伏性疾病，尤其是在HAE-nC1INH中。仅含孕激素或非激素的更年期疗法通常耐受性更好，应优先用于HAE患者。
多药治疗在这个年龄组很常见，进一步增加血管性水肿风险，特别是与ACE抑制剂和脑啡肽酶抑制剂联用时。获得性血管性水肿由于C1抑制剂缺乏引起，通常与自身免疫或淋巴增殖性疾病相关，可能在中老年或绝经后出现。
临床意义：绝经期女性出现不伴荨麻疹的复发性血管性水肿，应评估缓激肽介导的机制，包括补体检测和药物审查。多学科、具有激素意识的管理至关重要。
研究空白
关于绝经期女性过敏性疾病存在显著的知识空白。当前的研究大多是轶事或来自小规模队列，缺乏评估绝经状态、HRT和合并症对疾病发病和进展影响的前瞻性纵向研究。对该人群中激素调节肥大细胞、缓激肽通路和血管通透性的机制理解仍然不足。此外，针对围绝经期及绝经后女性的诊断、管理和个体化治疗的循证指南稀缺。解决这些空白对于改善临床护理和患者结局至关重要。
结论与关键见解
更年期带来的激素和生理变化可以影响过敏性疾病的病程。雌激素缺乏、免疫重塑和血管改变可能改变疾病表现和对治疗的反应。虽然观察性证据表明更年期、HRT和过敏性疾病之间存在潜在联系，但确切的机制和流行病学数据仍缺乏。未来的研究应侧重于阐明激素对疾病病理机制的贡献，识别绝经期女性特有的风险因素，并制定个体化管理策略。临床医生应对围绝经期及绝经后女性的过敏性疾病保持警惕，并将激素状态作为全面患者评估的一部分。
