《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：The role of long non-coding RNAs in therapy resistance of cervical cancer and therapeutic potential
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这篇综述系统阐述了长链非编码RNA (lncRNA) 如何通过调控关键信号通路（如PI3K/Akt、Wnt/β-catenin）、充当竞争性内源RNA (ceRNA) 等方式介导宫颈癌 (CC) 对化疗、放疗及免疫治疗的抵抗。文章还探讨了lncRNAs作为液体活检生物标志物和新型治疗靶点的巨大潜力，为克服难治性宫颈癌、实现个体化诊疗提供了重要见解。
尽管预防和早期检测策略取得了显著进展，宫颈癌 (CC) 仍然是全球女性癌症相关发病和死亡的重要原因之一，尤其是在面对治疗抵抗或复发疾病时。长链非编码RNAs (lncRNAs) 作为一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA分子，已成为CC发生发展的关键调控因子，特别是在介导对化疗、放疗和免疫治疗等传统和新兴疗法的抵抗中扮演了核心角色。
lncRNA的多样生物发生与多功能调控机制
lncRNAs由RNA聚合酶II转录生成，与经典的mRNA不同，它们通常经历低效剪接，导致内含子滞留或选择性剪接。这些分子可被“加帽”、剪接和聚腺苷酸化，并通过NXF1途径输出到细胞质，发挥翻译调控或充当蛋白质/miRNA“诱饵”的功能。部分成熟的lncRNA则保留在细胞核内，通过与染色质或调控蛋白相互作用发挥功能。
lncRNAs通过多种机制发挥其调控作用。在表观遗传层面，它们可募集组蛋白修饰复合物到特定基因组位点，改变染色质状态从而沉默或激活基因表达。在转录后层面，lncRNAs可作为竞争性内源RNA (ceRNA)，像“分子海绵”一样吸附microRNAs (miRNAs)，阻止miRNA对其靶向mRNA的抑制，这一ceRNA网络是基因表达调控的关键环节。此外，lncRNAs还能作为蛋白质复合物的动态支架，协调特定细胞反应，或在癌细胞中异常激活促存活、侵袭和治疗抵抗相关的信号通路。
lncRNAs在宫颈癌治疗抵抗中的作用
治疗抵抗是宫颈癌管理中的主要障碍。新证据表明，lncRNAs是抵抗的关键调控因子，在化疗、放疗和免疫治疗中具有独特作用。
lncRNAs与化疗抵抗
化疗药物如铂类（顺铂）、紫杉烷类（紫杉醇）是宫颈癌治疗的重要组成部分，但耐药性严重限制了其疗效。lncRNAs通过多种机制参与这一过程。
上调的lncRNAs，如linc00958、SOX21-AS1和BCYRN1，通过海绵吸附特定的miRNAs（如miR-185-5p、miR-9-3p）来上调靶基因并激活致癌通路，从而促进耐药。例如，linc00958作为miR-185-5p的ceRNA，上调重塑和间距因子1 (RSF-1)，激活AKT1/GSK3β信号通路，增强顺铂耐药SiHa/DDP细胞的存活能力并促进VEGFA分泌和血管形成。NEAT1则通过海绵吸附miR-34a，释放其对糖酵解酶乳酸脱氢酶A (LDHA) 的抑制，增强细胞糖酵解，从而赋予宫颈癌细胞对5-氟尿嘧啶 (5-Fu) 的耐药性。HOTAIR通过下调miR-29b，增强上皮-间质转化 (EMT)，扩大癌症干细胞库，并干扰顺铂诱导的DNA损伤修复，导致对顺铂、紫杉醇和多西他赛的耐药。
相反，下调的lncRNAs，如MEG3、CASC2和GAS5，则通过抑制miRNAs和激活肿瘤抑制因子（如磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN)、程序性细胞死亡4 (PDCD4)）来提高药物敏感性，突显了它们作为逆转化疗耐药治疗靶点的潜力。TRIM52-AS1通过吸附miR-96-5p，阻止其对胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2 (IGF2BP2) 的靶向，其表达下调会升高IGF2BP2水平并促进顺铂耐药。MEG3和CASC2则通过竞争性结合miR-21，恢复PTEN表达并失活Akt信号，起到化疗增敏作用。
lncRNAs与放疗抵抗
放疗是宫颈癌治疗的关键部分。lncRNAs主要通过影响DNA损伤修复、细胞周期调控、凋亡、糖酵解以及与miRNAs的相互作用来调节宫颈癌细胞对放疗的敏感性。
上调的lncRNAs通过下调miRNAs、促进DNA修复、增强细胞增殖和减少凋亡来促进放疗抵抗。例如，linc00662通过结合miR-497-5p促进细胞周期调节因子CDC25A的表达，促进增殖和迁移，降低对放疗的敏感性。LINP1直接与非同源末端连接 (NHEJ) 通路的核心蛋白结合，形成功能复合物，增强NHEJ介导的双链断裂修复活性，从而促进DNA损伤修复、抑制凋亡，增加放疗抵抗。HOTAIR则通过上调缺氧诱导因子1α (HIF-1α) 表达，恢复细胞活力并减少凋亡，从而调节肿瘤细胞的放疗抵抗。
相反，下调的lncRNAs，如GAS5，则通过调节miR-106b/即时早期反应3 (IER3) 轴使癌细胞对辐射敏感，表明靶向这些lncRNAs可以提高宫颈癌放疗的疗效。
lncRNAs与免疫治疗抵抗
高危型人乳头瘤病毒 (hrHPV) 感染与宫颈癌密切相关。hrHPV癌蛋白E6/E7通过上调程序性死亡配体1 (PD-L1)、诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞极化等方式塑造免疫抑制微环境。免疫检查点抑制剂 (ICIs) 如帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) 通过阻断T细胞表面的PD-1受体与其配体PD-L1/PD-L2的相互作用，恢复抗肿瘤免疫反应。
研究发现，lncRNAs与免疫检查点分子的表达密切相关。例如，MALAT1和linc00473都通过结合miRNAs增加PD-L1表达，从而影响宫颈癌细胞对免疫治疗的敏感性。此外，N6-甲基腺苷 (m6A) 相关的lncRNA聚类模式中的差异表达基因与PD-L1表达和PD-1检查点通路显著相关，该通路抑制T细胞活化，导致免疫细胞功能耗竭，从而引发免疫抵抗。线粒体氧化应激相关的lncRNAs调节肿瘤微环境 (TME) 并预测免疫治疗反应，这为宫颈癌免疫治疗提供了可靠的预测生物标志物和潜在治疗靶点。
lncRNAs在临床管理中的潜力
越来越多的证据表明，许多lncRNAs介导了宫颈癌的治疗过程，包括作为诊断和预后生物标志物以及治疗靶点。
作为诊断生物标志物
lncRNAs因其非侵入性检测、高特异性、在血清和外泌体中的稳定性以及与肿瘤进展的相关性，成为极具前景的宫颈癌诊断生物标志物。例如，血浆MEG3甲基化水平在hrHPV阳性患者中显著高于HPV阴性患者，对HPV感染具有出色的诊断效能。血清外泌体DLEU1在宫颈癌患者中升高，与肿瘤大小、国际妇产科联盟 (FIGO) 分期和淋巴结转移相关，与肿瘤标志物CA-125和SCC联合检测可提高诊断效率。PCAT1、PCAT2和PCAT3在宫颈癌组织中更为丰富，其中PCAT1通过调控致癌通路显示出作为有效诊断标志物的潜力。
作为预后生物标志物
lncRNA的表达水平与肿瘤侵袭性、转移潜力和患者生存密切相关。Linc00511过表达与晚期FIGO分期、较大肿瘤体积和淋巴结转移相关，是不良预后的独立预测因子。同样，FAM83H-AS1在癌变早期上调，通过调节HPV16 E6致癌活性与总生存期缩短相关。循环生物体液中，血浆MEG3甲基化和血清外泌体DLX6-AS1不仅能区分患者与健康对照，还能预测转移进展和缩短的无复发生存期。重要的是，这些lncRNA的预后价值通常源于其在治疗抵抗中的直接作用。例如，PVT1过表达通过激活核因子κB (NF-κB) 信号和促进EMT来预测化疗耐药和放疗失败。相反，肿瘤抑制性lncRNA如GAS5和CASC2的下调独立预测顺铂耐药和较差的生存期。
作为治疗靶点
lncRNAs的治疗潜力正在研究中。研究发现，许多关键信号通路如Wnt/β-Catenin、PI3K/Akt、NF-κB和Notch经常被lncRNAs异常调控，这为宫颈癌的临床管理提供了重要启示。
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Wnt/β-Catenin通路：DANCR通过激活Wnt/β-catenin信号通路在宫颈癌中发挥致癌作用。linc01305主要通过外泌体分布，通过上调β-catenin、TCF7和CCND2激活Wnt通路，促进宫颈癌进展并维持癌症干性。HOTAIR与HPV16阳性宫颈癌中的miR-214-3p形成调控轴，通过海绵吸附miR-214-3p上调β-catenin表达，激活经典的Wnt/β-catenin通路诱导宫颈癌细胞恶性表型。
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PI3K/Akt通路：lncRNA ANRIL在宫颈癌中显著上调，与晚期FIGO分期、淋巴结转移和较差的总生存期相关。敲低ANRIL可通过抑制PI3K/Akt通路抑制宫颈癌细胞增殖和转移。HOTAIR则通过miR-29b/PTEN/PI3K轴促进EMT，导致宫颈癌化疗耐药。
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NF-κB通路：linc00460通过激活NF-κB-VEGFA轴促进宫颈癌血管生成。NEAT1通过抑制miR-124促进细胞增殖、迁移、侵袭、EMT并激活NF-κB通路。PVT1过表达通过激活NF-κB加速宫颈癌细胞生长，而其效应受miR-16调控，miR-16直接与NF-κB相互作用。
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Notch通路：lncRNA DLEU2通过p53抑制Notch通路活性，通过加速细胞周期促进宫颈癌细胞增殖。HOTAIR则调节Notch-Wnt信号相关基因，增强宫颈癌细胞增殖、侵袭，并与患者较差的生存期相关。
展望
随着靶向策略的进展，目前主要集中在通过反义寡核苷酸 (ASOs) 和基于CRISPR的系统实现精确降解或干扰，凸显了lncRNAs在克服难治性治疗抵抗方面的转化潜力。将lncRNA调控与免疫治疗、靶向治疗和放化疗相结合，有望克服传统治疗的局限性，实现多靶点协同效应和放化疗增敏等治疗突破。然而，仍存在挑战，包括标准化检测方法和阈值、需要多生物标志物组合以提高灵敏度、深化分子机制研究以及进行大规模临床验证以实现转化应用。总体而言，lncRNAs是宫颈癌治疗抵抗多层面作用中的关键角色，为开发基于lncRNA的策略以改善治疗抵抗性宫颈癌患者预后提供了重要见解。
