卤代N’-(adamantan-2-ylidene)benzohydrazides作为抗增殖剂：超分子结构研究以及EGFR靶向对接与分子动力学分析

《Journal of Molecular Structure》：Halogenated N’-(adamantan-2-ylidene)benzohydrazides as anti-proliferative agents: Supramolecular insights and EGFR-targeted docking and molecular dynamics studies

卤素取代金刚烷基苯二酰肼的合成与结构-活性关系研究，揭示了分子间氢键、π-π堆积及卤素键对晶体组装的调控作用，并发现氟代物在EGFR抑制中表现更优，分子对接和动力学模拟支持其高亲和力。

　　

Lamya H. Al-Wahaibi|Annesha Chakraborty|Olivier Blacque|Hanan M. Hassan|Ali A. El-Emam|M. Judith Percino|Subbiah Thamotharan

沙特阿拉伯利雅得努拉·宾特·阿卜杜勒拉赫曼大学科学学院化学系，邮编11671

摘要

合成了两种含有氯和氟取代苯环的卤代N′-(adamantan-2-ylidene)benzohydrazide衍生物，并对其结构、超分子性质和生物活性进行了全面研究。单晶X射线衍射结果显示存在多个晶体独立的分子以及多种分子间相互作用，包括N–H···N/O氢键、C–H···O/N、C–H···Cl/F和C–H···π键，这些相互作用共同决定了固体的结构。Hirshfeld表面分析和基于PIXEL/DFT的相互作用能量评估强调了静电力和色散力在稳定晶体堆积中的主导作用。QTAIM分析进一步证实了分子间相互作用的闭壳层性质，并提供了它们相对强度的定量信息。这些化合物的抗增殖活性也进行了评估，发现氟取代衍生物的活性更强。为了阐释生物学结果，还进行了分子对接和100纳秒分子动力学模拟，针对表皮生长因子受体（EGFR）激酶结构域进行了研究。两种化合物在EGFR活性位点均表现出稳定的结合能力，具有有利的疏水相互作用和较低的结合自由能，其中氟取代衍生物的结合亲和力优于氯取代衍生物和参考抑制剂厄洛替尼。总体而言，本研究表明卤素取代和adamantane的引入协同影响了超分子组装和EGFR靶向的抗增殖潜力，为基于hydrazide-adamantane的抗癌剂的合理设计提供了宝贵见解。

引言

Hydrazide和hydrazone衍生物是一类含有氮的有机化合物，在生物有机化学和药物化学中因具有广泛的生物活性而受到广泛关注。含有–CONH–NH–和–C=N–NH–官能团的分子已被报道具有抗菌、抗真菌、抗病毒、抗癌、抗炎和酶抑制等特性，这些特性通常与它们在生物系统中参与氢键形成和金属离子配位的能力有关[[1], [2], [3], [4]]。通过合理的芳香族取代[5,6]或其他药理学相关框架的杂化[7], [8], [9], [10], [11]]，这些骨架的结构多样化已被证明是调节其物理化学性质、生物性能和固态行为的有效策略。

引入像adamantane这样的庞大疏水单元已成为一种特别有吸引力的设计策略，以增强脂溶性、膜通透性和代谢稳定性[12,13]。含adamantane的化合物因其抗病毒、抗菌和中枢神经系统活性而得到广泛应用，其中一些衍生物已进入临床使用[[14], [15], [16]]。在这种背景下，adamantyl取代的hydrazides和hydrazones表现出有希望的药理特性，得益于adamantane的刚性笼状结构，这种结构提供了构象控制，同时保持了与生物靶标的良好相互作用[17,18]。Hydrazide键进一步增加了结构的灵活性，并使这些体系在生物学和超分子层面都具有吸引力。

卤素取代，特别是氟和氯的取代，在调节分子识别和生物活性方面起着关键作用。卤素原子可以影响脂溶性、代谢稳定性和结合亲和力，同时参与非共价相互作用，如卤素键和弱的C–H···X键[[19], [20], [21]]。在固态下，卤代hydrazide和hydrazone衍生物通常显示丰富的氢键网络，包括N–H···O、N–H···N、C–H···O和C–H···N相互作用，这些相互作用决定了晶体的堆积和超分子组织[[22], [23], [24], [25], [26], [27]]。因此，取代模式的微小变化可能导致堆积模式和结构的显著差异。

除了结构和超分子相关性之外，基于hydrazide和hydrazone的骨架因其能够调节细胞增殖中的关键分子靶点而作为潜在的抗癌剂而受到越来越多的关注。其中，表皮生长因子受体（EGFR）是一个经过充分验证的靶点，因为其异常激活（通过过表达或突变）与多种癌症的进展密切相关[28,29]。现有EGFR抑制剂的治疗效果常常受到耐药性和选择性问题的影响，这突显了需要新的化学骨架，通过替代结合模式或改进的相互作用特性来作用于EGFR。

在这项研究中，报道了两种含有氯和氟取代苯环的卤代N′-(adamantan-2-ylidene)benzohydrazide衍生物的合成和结构表征。特别强调了氢键、卤素取代和分子构象在调节晶体堆积和超分子组装中的作用。同时，还进行了分子对接和分子动力学模拟，以评估它们与EGFR活性位点的潜在相互作用，从而对其结构-活性关系和抗增殖潜力提供了补充见解。

仪器

熔点（°C）是在开放式玻璃毛细管中使用Stuart-SMP30电热熔点仪测量的，未经校正。FT-IR光谱使用Bruker Invenio S FT-IR光谱仪记录。NMR光谱在Jeol ECA 500 III NMR光谱仪上获得，¹H的频率为500.16 MHz，¹³C的频率为125.77 MHz。

化学合成

N′-(adamantan-2-ylidene)取代的benzohydrazide衍生物1和2通过2-adamantanone A与4-chlorobenzohydrazide B的缩合以良好的产率合成

结构描述

化合物1和2的晶体数据和结构精修细节总结在表1中。X射线衍射分析显示，化合物1（氯取代衍生物）属于单斜晶系，空间群为P2₁/c，每个不对称单元包含四个晶体独立的分子（Mol A-D）。相比之下，化合物2（氟取代衍生物）属于正交晶系，空间群为Pbca，每个不对称单元包含一个分子。

结论

总之，成功合成了两种卤代N′-(adamantan-2-ylidene)benzohydrazide衍生物，并对其进行了详细的结构、超分子和计算研究。单晶X射线衍射揭示了由经典和非经典分子间相互作用共同作用产生的复杂晶体堆积特征。Hirshfeld表面分析和PIXEL/DFT分析表明，静电力和色散力在稳定晶体结构中起着互补作用

作者贡献

L.H. Al-Wahaibi：方法学、形式分析、资金获取、项目管理、研究、撰写初稿；A. Chakraborty：方法学、验证、形式分析、研究、撰写初稿；O. Blacque：数据管理、验证、可视化；H.M. Hassan：数据管理、方法学、验证；A.A. El-Emam：概念构思、研究、验证、项目管理、撰写—审阅和编辑；M.J. Percino：资源获取、数据管理；

生成式AI的使用声明

作者声明使用ChatGPT（一种AI语言模型）来提高手稿的清晰度和语言流畅性。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

CRediT作者贡献声明

Lamya H. Al-Wahaibi：撰写——初稿、项目管理、方法学、研究、资金获取、形式分析。Annesha Chakraborty：撰写——初稿、验证、方法学、研究、形式分析。Olivier Blacque：可视化、验证、数据管理。Hanan M. Hassan：验证、方法学、数据管理。Ali A. El-Emam：撰写——审阅与编辑、验证、项目管理、研究、概念构思。M. Judith Percino：

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究由努拉·宾特·阿卜杜勒拉赫曼大学研究人员资助（项目编号：PNURSP2026R3），位于沙特阿拉伯利雅得。ST感谢印度政府生物技术部（授权号：BT/PR40144/BTIS/137/46/2022 和 BT/PR40150/BTIS/137/81/2023）以及SASTRA Deemed大学在购买Schr?dinger软件套件方面提供的财务支持。