新型色烯并吡啶并嘧啶-融合咪唑及嘧啶衍生物的合成：抗癌活性、密度泛函理论（DFT）分析、药代动力学（ADMET）预测及分子对接研究

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis of Novel Chromenopyridopyrimidine–Fused Imidazole and Pyrimidine Derivatives: Anticancer Activity, DFT Insights, ADMET Prediction, and Molecular Docking Studies

该研究通过合成异噁唑啉并吡啶嘧啶类化合物（4-7），结合DFT计算和分子对接分析，证实其高效抗肿瘤活性及低毒性，为药物设计提供理论支持。

　　

Mohamed Abdel-Megid|Najla A. Alshaye|Al-Shimaa Badran|Magdy A. Ibrahim

沙特阿拉伯利雅得伊玛目穆罕默德·伊本·沙特伊斯兰大学（IMSIU）理学院化学系

摘要

关键前体3与二氯乙酸和乙基丙酮酸反应生成了chromeno[3`,2`:5,6]pyrido[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidines 4和5；而前体3与([bis(methylsulfanyl)methylidene]propane-dinitrile)和2-cyano-3,3-bis(methylsulfanyl)prop-2-enamide反应则生成了chromeno[3`,2`:5,6]pyrido [2,3-d]pyrimido[1,2-a]pyrimidines 6和7。通过分析和光谱结果确定了合成产物的结构。这些化合物对HepG-2和HCT-116细胞系表现出强烈的抗癌活性，同时对正常人体细胞的毒性极小，显示出良好的选择性和有希望的安全性。使用B3LYP/6-311++G(d,p)基组进行了密度泛函理论（DFT）计算以支持实验结果。基于优化的分子几何结构，计算了关键的全局反应性参数，包括化学势（μ）、电负性（χ）、全局硬度（η）和亲电性指数（ω），以阐明所研究化合物的化学反应性和稳定性。分析了分子静电势（MEP）表面，以可视化电荷分布并识别亲电和亲核区域。此外，将实验获得的红外（IR）和核磁共振（NMR）光谱与相应的DFT模拟光谱进行了比较，发现两者高度一致。全面阐明了ADMET和药物相似性特性，以预测所研究化合物的潜在药代动力学行为、药物相似性特征和生物利用度指数。最后，使用EGFR激酶（PDB ID: 5CAV）进行了分子对接研究，以探讨合成化合物的结合机制。

引言

色酮是自然界中分布最广的含氧杂环化合物之一，由于其结构多样性和广泛的生物活性而受到广泛关注[1,2]。据报道，它们具有多种药理活性，包括抗生物膜[3]、抗糖尿病[4]、抗疟疾[5]、抗氧化[6]、抗肿瘤[7]、抗增殖[8]、抗炎[9]、抗HIV[10]、抗生素效应[11]，以及作为强效的胆碱酯酶和α-葡萄糖苷酶抑制剂[12]。除了医药重要性外，色酮还在材料科学中得到应用，特别是作为荧光传感器和光电设备的组成部分[[13], [14], [15]]。3-功能化的色酮具有特殊的合成价值，因为它们可以通过与各种亲核试剂的反应，作为制备含氮杂环骨架的多功能前体[[16], [17], [18]]。最近，色酮-3-氰酸酯已成为构建环状杂环骨架（包括吡啶、吡啶嘧啶、吡啶嘧啶噻二嗪和吡啶噻唑并吡啶）的有价值中间体[19,20]。

同时，无论是天然来源还是合成得到的含氮杂环化合物，都是药物化学中最重要的化合物类别之一，因为它们在生物活性分子和临床用药中普遍存在[21,22]。其中，基于吡啶的杂环系统尤为重要，因为它们具有广泛的药理活性，并在药物设计中起着关键作用[23,24]。此外，imidazo[1,2-a]pyrimidine骨架作为一类特殊的融合氮桥杂环化合物，在现代药物研究中因其多样的治疗潜力和广泛的应用而受到重视[25,26]。

最近，我们的团队报道了一小系列chromenopyridoimidazopyrimidine衍生物的合成和结构表征[27,28]。这种分子设计的理念是将四种具有药理意义的杂环单元——色酮、吡啶、咪唑和吡啶——战略性地融合到一个骨架中。这些单元在文献中均被证实具有多种生物效应[[25], [26], [27], [28]]。它们在一个框架内的结合预计会增加结构多样性，增强与生物靶点的相互作用，并可能产生协同治疗效应。此外，我们早期研究的初步结果显示相关类似物具有显著的细胞毒性，这为进一步研究这种融合杂环系统提供了强烈动力。

密度泛函理论（DFT）是一种广泛使用的计算方法，有助于预测分子结构、稳定性和反应性。它特别适用于研究杂环化合物，为实验工作提供补充见解[29,30]。通过理解电子性质和化学行为，DFT支持新分子的设计并指导药物研究。在这里，应用了DFT/B3LYP方法和6-311++G(d,p)基组，实现了计算效率和准确性的可靠平衡，用于模拟杂环系统。

基于这些发现，本研究旨在建立一种高效的合成策略，用于制备新型chromeno[3`,2`:5,6]pyrido[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidines和chromeno[3`,2`:5,6]pyrido[2,3-d]pyrimido[1,2-a]pyrimidines，并评估它们对HepG-2细胞系的细胞毒性。为了支持实验结果，使用B3LYP/6-311++G(d,p)方法进行了密度泛函理论（DFT）计算。从HOMO和LUMO轨道的能量获得了全局反应性参数。此外，理论上的1H和13C NMR化学位移以及振动频率与实验结果进行了比较。分析了分子静电势（MEP）图谱以探讨电子特性。使用EGFR激酶（PDB ID: 5CAV）进行了分子对接研究，以探讨结合相互作用和潜在的抑制效应。此外，还预测了物理化学和ADMET特性，以评估药物相似性。

实验部分

实验

熔点使用Stuart SMP3数字熔点仪测定。元素微量分析（C, H, N）使用Perkin–Elmer CHN-2400分析仪进行。红外光谱使用KBr光盘在Nicolet IS10 FTIR光谱仪上记录，吸收值以cm?1表示。¹H NMR（300 MHz）和¹³C NMR（75 MHz）光谱在Mercury-300BB光谱仪上使用DMSO-d?测量，以四甲基硅烷（TMS）作为内标。质谱在

合成化合物的表征

如先前报道[31]，6,8-二甲基色酮-3-氰酸酯（1）与硫代巴比妥酸反应生成了thioxo衍生物2，随后在熔融条件下与乙酸铵胺化后得到相应的氨基衍生物3（方案1）[27]。

在此研究中，探讨了底物3与各种亲核试剂的反应性，以构建新型咪唑-环状chromenopyridopyrimidines。因此，前体3与

结论

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  本研究提出了一种有效的合成方法，用于开发一类新的杂环系统。通过前体3与选定的双功能亲电试剂的杂环化，成功获得了线性环状chromenopyridoimidazopyrimidines（4, 5）和chromenopyridopyrimido-pyrimidines（6, 7）。
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  使用B3LYP/6-311++G(d,p)方法计算了量子化学参数，包括HOMO和LUMO能量值。结果表明化合物4具有最高的反应性

资助

本工作得到了伊玛目穆罕默德·伊本·沙特伊斯兰大学（IMSIU）科学研究部的支持和资助（授权号IMSIU-DDRSP2601）。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报道工作的竞争性财务利益或个人关系。