含有香豆素-肼配体的、靶向线粒体的Ir(III)和Ru(II)半夹心复合体的合成及其抗癌活性评估

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis and Anticancer Evaluation of Mitochondria-Targeted Half-Sandwich Ir(III) and Ru(II) Complexes with Coumarin-Hydrazide Ligands

香豆素-肼鎓配体构建的Ir(III)/Ru(II)配合物通过能量耦合途径进入细胞质和线粒体，破坏线粒体膜电位并诱导ROS过量生成，从而激活凋亡机制，同时干扰G0/G1期细胞周期进程，抑制癌细胞迁移。

　　

梁佩杰|陈浩然|陈永斌|张明阳|贾文静|张新宇|雷琪|罗玉婷|刘哲|郭丽华

山东省生命有机分析重点实验室，山东省高校绿色天然产物与药物中间体重点实验室，曲阜师范大学化学与化学工程学院抗癌剂开发与治疗应用研究所，中国山东省曲阜市273165

摘要：

香豆素衍生物因其多样的生物活性和固有的荧光性而受到广泛关注，而金属-肼复合物则表现出显著的抗肿瘤潜力。为了将这两种互补的特性结合到一个分子平台上，我们合理设计并合成了一系列含有香豆素-肼（N^{^}O）螯合配体的半夹心Ir(III)和Ru(II)复合物。这些复合物的结构通过多种分析技术进行了全面表征，并对其光致发光行为和生物活性进行了系统研究。值得注意的是，这些复合物在水中的稳定性良好，仅有轻微的水解现象，并且其细胞毒性可与顺铂相媲美。香豆素部分的引入使复合物具有明显的荧光性，从而能够实时观察并研究其抗肿瘤机制。共聚焦显微镜显示，这些复合物主要通过能量耦合途径被细胞内化，并优先积累在线粒体中。因此，它们通过破坏线粒体膜电位（MMP）和促进活性氧（ROS）的过度生成来诱导细胞凋亡。此外，这些复合物还能干扰细胞周期进程，导致G0/G1期停滞，并能够在体外有效阻止癌细胞的迁移。

引言

线粒体是真核生物体内的主要能量转换中心，专门负责腺苷三磷酸（ATP）的生物合成——这种细胞“能量载体”驱动着生命活动。除了这些功能外，线粒体还参与多种其他细胞活动，如产生活性氧（ROS）、调节线粒体膜电位（MMP）、控制钙离子储存以及通过线粒体依赖途径促进细胞凋亡

合成与表征

配体L1-L4是通过3-乙酰香豆素与相应的酰肼衍生物在甲醇中缩合制备的，使用甲酸作为催化剂，产率介于79.6%-83.9%之间（方案1a）。通过光谱和质谱分析（¹H/¹³C{¹H} NMR：图S1-S8；MS：图S29-S32）确认了L1-L4的纯度和结构完整性。金属前体D1（[(η⁵-Cp*)IrCl₂]₂），其中Cp*=C₅

结论

总之，我们制备并全面表征了一系列含有香豆素-酰肼（N, O-螯合）配体的半夹心Ir(III)和Ru(II)复合物。这些复合物在生理条件下能够进行可控的氯-水交换，并保留了香豆素骨架的固有荧光性，从而实现实时细胞成像。生物研究表明，尽管对正常BEAS-2B细胞的选择性中等，但这些复合物仍表现出显著的抗肿瘤活性

一般信息

除非另有说明，所有化学品和试剂均采用商业供应商提供的分析级产品。半夹心前体D1和D2以及配体L5是使用已建立的合成方法制备的[[30], [31], [32], [33], [34], [35]]。生物测定的实验细节见补充材料。

香豆素-酰肼配体的合成

L1：按照1:1的摩尔比，将4-乙酰香豆素（1.882克，10毫摩尔）与相应的酰肼衍生物反应

补充数据

补充数据包括：一般信息、额外的实验细节和方法、¹H、¹³C-{¹H} NMR光谱以及所有化合物的ESI-MS光谱（图S1-S70和表S1-S6）。

访问代码

CCDC 2521705（Ir3）、CCDC 2521702（Ru1）和CCDC 2521938（Ru2）包含了本文的晶体学数据。这些数据可通过www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif或发送电子邮件至[e-mail]获得，或联系剑桥晶体学数据中心（地址：12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK；传真：[phone]）。

未引用参考文献

[[11], [12], [13], [28,29,85]

CRediT作者贡献声明

梁佩杰：撰写、审稿与编辑、实验研究、数据分析。陈浩然：实验研究、数据分析。陈永斌：实验研究。张明阳：实验研究。贾文静：实验研究。张新宇：实验研究。雷琪：实验研究。罗玉婷：实验研究。刘哲：项目监督、资金筹集。郭丽华：撰写、审稿与编辑、项目管理、概念构思。

利益冲突声明

无需要声明的利益冲突。

致谢

我们感谢泰山学者计划的支持。同时感谢Scientific Compass的Li Yankai（网址：www.shiyanjia.com）协助进行了单晶XRD数据分析。