《Ophthalmic and Physiological Optics》：Negligible Rebound in Myopia Progression Following Cessation of Treatment with 0.01% Atropine for 3 years: Year-4 Results from the CHAMP Phase 3 Clinical Trial
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本研究针对儿童近视控制中停药后可能出现的“反弹效应”这一关键临床问题，由CHAMP研究团队开展了一项为期四年、多中心、随机、双盲的III期临床试验。结果表明，连续使用0.01%硫酸阿托品滴眼液三年后停药，在第四年随访中近视进展的反弹效应可忽略不计，且安全性良好。这为儿童近视的长期、灵活管理提供了强有力的循证依据，具有重要的临床实践意义。
近年来，儿童近视的全球患病率不断攀升，成为一个重大的公共卫生问题。更令人担忧的是，近视，特别是高度近视，是多种严重眼部并发症（如视网膜脱离、青光眼、近视性黄斑病变等）的危险因素，可能造成永久性的视力损害。因此，如何有效延缓或控制儿童近视的进展，成为眼科学界和家长们共同关注的焦点。
在众多近视控制方法中，阿托品滴眼液作为一种药物干预手段，显示出明确的效果。然而，早期使用较高浓度（如1%、0.5%）阿托品的研究虽然证实了其疗效，但也暴露出一系列问题：明显的副作用（如畏光、调节功能麻痹）以及一个棘手的“反弹效应”——即停止治疗后，近视进展速度反而会比治疗前或从未治疗者更快。这就像按下葫芦浮起瓢，让医生和家长在治疗决策时顾虑重重。随后的研究表明，更低浓度的阿托品（如0.05%、0.025%、0.01%）在疗效和耐受性之间取得了更好的平衡，但停药后的反弹效应似乎与浓度呈正相关，浓度越高，反弹可能越明显。其中，0.01%的阿托因因其极佳的安全性备受关注，但它是否足够有效？使用数年后停药，是否也会面临显著的反弹？这些问题对于制定长期的、个性化的近视管理方案至关重要。
为了回答这些问题，一项名为“儿童阿托品治疗近视进展（CHAMP）”的III期临床试验应运而生。这项研究分为两个阶段：第一阶段（Stage 1）为期3年，主要评估0.01%和0.02%两种浓度的硫酸阿托品滴眼液（NVK002）控制儿童近视进展的有效性和安全性。结果已证实0.01%浓度在多个预设终点上显著减缓了近视进展，且安全性良好。在此基础上，研究进入了第二阶段（Stage 2），即第四年的随访。这一阶段的核心目标，正是观察在完成了3年治疗后，如果减少剂量或完全停药，近视进展是否会出现显著的反弹。这直接关系到临床实践中何时可以安全地考虑停药，是评估一种近视控制疗法长期价值的关键一环。
研究人员为了探寻答案，开展了一项严谨的科学研究。本项研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，在美国和欧洲的26个中心进行。研究遵循了药物临床试验管理规范（GCP）和《赫尔辛基宣言》，并已在ClinicalTrials.gov注册（NCT03350620）。研究的主角是3至<17岁的近视儿童，他们的等效球镜度数（SER）在-0.50 D到-6.00 D之间。这些成功完成了第一阶段3年治疗的孩子们，可以选择进入第二阶段。研究设计非常精巧：第一阶段使用0.01%或0.02%阿托品的参与者，在第二阶段被以1:1:1的比例重新随机分配，继续使用原浓度阿托品、换用另一种浓度阿托品或换用不含药物的载体溶液（Vehicle）；而第一阶段使用载体溶液的参与者，则在第二阶段被以1:1的比例重新随机分配使用0.01%或0.02%阿托品。这种“交叉”设计既能评估持续治疗的效果，又能精准评估从活性药物切换到安慰剂所代表的“停药”效应。整个研究过程中，受试者和评估者都不知道所使用的具体是哪种溶液（双盲），最大程度减少了主观偏见。研究的主要观察指标包括睫状肌麻痹下的等效球镜度数（SER）变化、眼轴长度（AL）变化、应答者状态的持续性以及向高度近视的进展情况。所有数据都经过严格的统计分析，包括使用针对重复测量的混合效应模型（MMRM）等方法来处理。
研究结果
参与者与处置
共有420名参与者重新同意并进入了第二阶段研究。参与者的人口统计学特征和第一阶段基线特征与此前报道一致。研究的人群分布情况通过流程图清晰展示。
安全性特征
在第四年的治疗期间，0.01%和0.02%两种浓度的硫酸阿托品滴眼液均表现出良好的耐受性。在420名参与者中，174人（41.4%）报告了至少一次治疗期出现的不良事件（TEAE）。眼部TEAE并不常见，最常见的是干眼，在0.01%组和0.02%组的发生率分别为1.3%和1.9%。大多数眼部TEAE经研究者判定与治疗无关。所有组别均未发生与试验药物相关的严重眼部不良事件。非眼部TEAE（如COVID-19感染）的发生率在各组间相似，严重的非眼部不良事件罕见且与试验药物无关。未观察到心率、眼压、最佳矫正视力等方面的临床显著变化。
有效性结果
等效球镜屈光度（SER）
这是评估停药后反弹潜力的关键终点之一。在主要分析集（mITT，即第一阶段入组时年龄在6-10岁的参与者）中，数据显示了令人鼓舞的结果：
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从0.01%阿托品切换到载体溶液（Vehicle）的参与者，其SER从第二阶段基线到第48个月的变化中位数为-0.21 D。
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而继续使用0.01%阿托品的参与者，其SER变化中位数为-0.17 D。
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两组间最小二乘均值差异仅为0.019 D，且其95%置信区间（CI）为[-0.14, 0.18]，p值为0.82。这意味着从0.01%阿托品停药后，近视的进展速度与继续治疗相比，差异微乎其微，在统计学上没有显著性。对于0.02%浓度组，也观察到了类似的无显著差异的结果。
应答者分析
“应答者”被定义为在3年（第一阶段）内近视进展小于0.50 D（即近视保持稳定）的眼睛。分析显示，在第一阶段对0.01%阿托品有应答的眼睛中，高达83%在第二阶段即使切换到了载体溶液，在第四年仍能保持应答者状态（近视进展仍小于0.50 D）。这表明，对于已经通过0.01%阿托品治疗获得稳定近视的儿童，治疗带来的益处具有持续性，即使停药，在接下来的一年里近视快速反弹的风险也很低。
眼轴长度（AL）
眼轴长度的变化趋势与SER的结果相互印证。从0.01%阿托品切换到载体溶液的组，其AL变化中位数为0.11 mm，而继续治疗组为0.10 mm，两组间差异同样不显著（p≥0.30）。这从眼球生物学形态变化的角度，进一步证实了停药后无明显反弹效应。
向高度近视的进展
在第二阶段，进展为高度近视（SER ≤ -6.00 D）的参与者比例在各治疗组间从3.8%到16.7%不等。由于第二阶段仅为期一年，且参与者基线近视度数中位数为-3.53 D，短期内进展到-6.00 D的人数有限。数据显示，从阿托品治疗切换为载体溶液，并未导致向高度近视进展的比例显著高于继续原浓度治疗的组。
临床与经济影响
一个非常直观的临床指标是是否需要更换眼镜或角膜接触镜处方。在第二阶段，大约有一半的参与者在整个一年内没有获得新的眼镜或角膜接触镜处方。从活性治疗切换为载体溶液的组，在需要新处方的比例上，与继续治疗组相比没有显著差异。这直接反映了0.01%阿托品治疗在稳定屈光度、减少家庭医疗负担方面的实际价值。
研究结论与讨论
CHAMP III期临床试验的第二阶段（第四年）研究得出了明确且具有临床指导意义的结论：0.01%硫酸阿托品滴眼液在连续使用三年后停药，引起的近视进展反弹效应可以忽略不计。这一发现与之前使用较高浓度阿托品（如0.05%-1%）的研究结果形成了鲜明对比，那些研究均报告了显著的停药后反弹。CHAMP研究的结果表明，0.01%这一超低浓度在有效控制近视的同时，可能因其更温和的药理作用，避免了触发强烈的“反跳”机制。
研究的讨论部分深入阐述了这些发现的意义。首先，可忽略的反弹效应是0.01%阿托品的一个突出优势。它使得临床医生在管理儿童近视时拥有更大的灵活性。对于已经治疗数年且近视稳定的儿童，可以考虑停药而无需过度担心近视会迅速“报复性”加深。这为制定个体化的治疗周期和停药策略提供了关键依据。其次，应答者的高持续性和减少光学处方更换的现实获益，凸显了该治疗不仅改善临床指标，也切实提升了患者的生活质量并减轻了经济负担。最后，研究再次证实了0.01%浓度在长达四年使用中良好的安全性和耐受性，眼部及全身不良反应轻微、短暂，与第一阶段结果一致，与更高浓度阿托品相关的畏光、调节麻痹等副作用在此浓度下已大大减少。
当然，研究也存在一些局限性，例如第二阶段各组的样本量相对较小，有效性终点属于探索性质，并且出于伦理考虑没有设置持续的纯安慰剂对照组。然而，这些并不影响其主要结论的可靠性。CHAMP研究为期四年的数据，特别是关于停药反应的宝贵信息，为0.01%硫酸阿托品滴眼液作为儿童近视长期管理的一线选择提供了强有力的支持。它标志着我们在对抗儿童近视进展的战役中，获得了一种有效、安全且灵活的武器，有望帮助全球数百万儿童降低未来罹患高度近视及其相关致盲性眼病的风险，具有深远的临床和公共卫生意义。
