《Tissue and Cell》：The role of NOTCH signaling pathway in intervertebral disc degeneration
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椎间盘退行性变（IDD）主要由衰老、炎症和氧化应激导致，涉及NP细胞减少和ECM过度降解。NOTCH信号通路通过调控MMPs、ADAMTS等酶及SOX9等转录因子，影响NP细胞增殖、凋亡和ECM代谢，可能作为IDD保护策略。该综述系统整合NOTCH在IDD中动态调控机制及与其他信号通路交互，为靶向治疗提供理论依据。
王武|朱瑞|程张荣|史鹏志|张安冉|陈向龙|陈宇航|吴文波|张玉坤
华中科技大学同济医学院附属 Union 医院骨科，武汉 430022，中国
摘要
椎间盘退变（IDD）是一种常见的退行性疾病，被认为是老年人腰痛的主要原因。IDD 可由多种因素引起，包括衰老、炎症刺激和氧化应激。这些因素共同导致髓核（NP）细胞减少以及细胞外基质（ECM）过度降解，从而促进IDD 的进展。NOTCH 信号通路是一种高度保守的通路，通过细胞间的相互作用传递下游信号，从而调节细胞增殖、分化和死亡。该通路对于维持组织稳态至关重要。体外和体内研究均表明，NOTCH 信号通路可以通过调节关键酶（如基质金属蛋白酶（MMPs）和含有血栓调节蛋白基序的解聚素和金属蛋白酶（ADAMTS）以及转录因子（如 SOX9）的表达来促进细胞增殖、减轻细胞凋亡并调节 ECM 代谢，从而保持髓核细胞的基质完整性。因此，激活 NOTCH 信号通路可能是一种针对 IDD 的保护策略。本综述总结了有关 NOTCH 信号通路在 IDD 中潜在作用的最新发现，旨在为相关研究提供参考。
引言
腰痛（LBP）是椎间盘退变（IDD）的主要原因，给全球社会带来了沉重的医疗负担（Ogaili 等，2025）。超过 80% 的成年人在其一生中的某个时刻会经历背痛，它是 45 岁以下人群活动受限的最常见原因（Jenkins 等，2025）。椎间盘（IVD）是一个复杂的脊柱器官，由中央的髓核（NP）、周围的纤维环（AF）以及上下软骨终板（CEP）组成（Hammoor 等，2026）。这些结构共同维持脊柱的稳定性。IVD 是人体中最大的无血管组织，如果其营养供应不足或受阻，就容易发生退变（Qiao 等，2026）。髓核是 IVD 的主要结构和功能中心，IDD 的主要病理特征是髓核细胞减少以及髓核区域 ECM 的过度降解（Fine 等，2023）。ECM 降解会导致椎间盘水分含量下降和纤维环破裂，伴随神经和血管侵入，从而引发腰痛症状（Novais 等，2024）。炎症和氧化应激等刺激是髓核细胞死亡和 ECM 过度降解的主要原因（Chen 等，2024a）。目前，IDD 的治疗方法主要是使用非甾体抗炎药进行对症治疗和手术。能够减缓 IDD 进程的药物非常有限（Liu 等，2023a）。药物匮乏与IDD 的发病机制和治疗机制尚不明确密切相关。因此，迫切需要深入了解IDD 的发病机制，以开发更有效的治疗方法。
NOTCH 基因编码一类高度保守的细胞表面受体（Zhou 等，2022）。NOTCH 信号通路由四个 NOTCH 受体（NOTCH1–4）和五个 NOTCH 配体组成：Jagged（JAG）1、JAG2、Delta-like（DLL）-1、DLL-3 和 DLL-4。NOTCH 信号通过细胞间通讯传递，对控制组织稳态至关重要（Suarez Rodriguez 等，2023）。NOTCH 信号影响正常细胞形态发生的多个过程，包括多能前体细胞分化、细胞凋亡、细胞增殖和 ECM 形成（Zhou 等，2022）。因此，NOTCH 信号对于哺乳动物出生后的组织生长和修复至关重要（Fang 等，2023）。
最近的研究表明，NOTCH 在 IVD 中高度表达，并可能参与IDD 的病理生理变化（Wu 等，2026a）。在炎症刺激和缺氧环境下，IVD 细胞中的 NOTCH 表达水平上调（Wang 等，2013）。NOTCH 信号通过调节髓核细胞增殖、凋亡和 ECM 降解来维持 IVD 的稳态并抑制 IDD（Long 等，2019）。
NOTCH 通路与参与 IDD 的关键信号通路相互作用，包括 PI3K/Akt 和 Wnt/β-连环蛋白通路（Zhang 等，2017）。PI3K/Akt 对细胞存活至关重要，并能对抗髓核细胞中的细胞凋亡和氧化应激（Liu 等，2026a）。Wnt/β-连环蛋白具有双重作用：适度激活支持基质合成，而过度激活则会导致异常的 ECM 重塑和衰老（Hao 等，2022）。在其他疾病中也观察到了 NOTCH 与这些通路之间的相互作用（Wang 等，2023；Jiang 等，2024）。尽管存在这些相互作用，NOTCH 具有独特的特性——特别是它依赖于直接的细胞间接触，并作为微环境压力（如缺氧和炎症）的直接传感器——这使其与其他通路区分开来（Chen 等，2024b）。这些特性使 NOTCH 成为 IVD 稳态的重要调节因子。因此，了解 NOTCH 如何与其他信号网络整合对于开发针对 IDD 的靶向疗法至关重要。在本综述中，我们重点探讨了 NOTCH 信号如何参与椎间盘的退行性微环境、调节IDD 的核心病理过程，并可能转化为未来的治疗策略。
NOTCH 的结构
NOTCH 信号通路具有高度保守性（Luo 等，2024）。与其他信号通路不同，NOTCH 信号是通过细胞间通讯实现的（Schneider 等，2023）。NOTCH 是一种单一的跨膜受体蛋白，由三个结构域组成：NOTCH 细胞外结构域（NECD）、NOTCH 跨膜结构域（NTM）和 NOTCH 细胞内结构域（NICD）（Shi 等，2024）。哺乳动物有四个 NOTCH 受体：NOTCH1–4。
椎间盘微环境中 NOTCH 信号通路的激活
NOTCH 信号在多种生理和病理条件下被激活，调节细胞命运，包括生长、分化、衰老和死亡（Zhou 等，2022）。在椎间盘中，无血管状态、缺氧应力、机械负荷以及与退变相关的炎症刺激共同营造了一个有利于 NOTCH 激活的微环境（Liu 等，2023b）。在这种情况下，NOTCH 通常被视为一种早期的适应性或保护性反应。
髓核细胞凋亡
在IDD 的过程中， ECM 降解和细胞凋亡等病理变化通常首先发生在髓核区域。已有研究表明，髓核细胞凋亡是 IDD 的起始因素（Chen 等，2022a）。退行性椎间盘标本中髓核细胞的凋亡率估计高达 70%（Cheng 等，2021）。IDD 的病理因素，包括氧化应激、机械应力和炎症细胞因子，可诱导髓核细胞凋亡（Yang 等，2022）。
IVD 退变过程中的 NOTCH
现有证据表明，NOTCH 信号在 IDD 进展过程中是动态调节的，而不是均匀激活或抑制的。多项研究表明，在轻度至中度退变的椎间盘中，NOTCH 相关分子的表达增加，而在重度退变的组织中这种升高会减弱甚至逆转。这种模式表明，NOTCH 可能是对椎间盘压力的早期适应性或保护性反应，而不仅仅是简单的……
讨论
现有证据表明，在椎间盘退变过程中，NOTCH 信号不应被解释为均匀激活或均匀抑制的通路。相反，它似乎是以阶段依赖和情境依赖的方式动态调节的。多项研究表明，在轻度至中度退变的椎间盘中，NOTCH 相关分子表达上调，但在晚期退变中则下降（Wang 等，2013；Long 等，2019；Xiong 等，2020）。这种模式……
作者贡献
王武构思并起草了手稿；朱瑞和程张荣制作了图表；史鹏志、张安冉、陈宇航、陈向龙和吴文波进行了文献检索和编辑；张玉坤校对了手稿并进行了修改。
CRediT 作者贡献声明
陈宇航：软件处理。
吴文波：监督、软件使用和资源提供。
张安冉：数据可视化。
张玉坤：写作、审稿和编辑。
朱瑞：资金筹集。
程张荣：数据分析。
陈向龙：实验研究。
史鹏志：资源协调。
王武：初稿撰写。
资助
本研究得到了以下机构的资助：国家自然科学基金（编号：82172497）、非传染性疾病-国家重点科技项目（编号：2023ZD0509900）、国家重点研发计划（编号：2023YFC2307003）、湖北省人才计划（湖北省卫生健康文件[2024]编号：256、湖北省自然科学基金（编号：2025AFD564）。
