晚期结直肠癌中核β-联蛋白与H3K27me3表达的共现：一项回顾性观察性研究

《Current Oncology》：Co-Occurrence of Nuclear-Catenin and H3K27me3 Expression in Advanced Colorectal Cancer: A Retrospective Observational Study Ramona Abrudan, Luca Abrudan, Andreea C?m?r??an, Ovidiu Camarasan, Corina Florica Ioni??, Luca Vilceanu and Ovidiu Laurean Pop

本研究探讨了结直肠癌中Wnt/β-catenin通路激活与组蛋白修饰H3K27me3表达之间的关系。通过对83例结直肠癌样本进行免疫组化及分子分析，研究发现Wnt通路激活与H3K27me3表观遗传改变在肿瘤中频繁共存，且与肿瘤位置、分级、分期等临床病理特征相关，为整合信号通路与表观遗传评估提供了依据。

　　

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展涉及复杂的遗传和表观遗传改变。其中，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活是驱动结直肠癌发生的关键分子事件。与此同时，表观遗传调控，特别是组蛋白修饰，在基因表达调控和肿瘤异质性中扮演着重要角色。然而，关于Wnt通路激活与特定组蛋白修饰（如H3K27三甲基化，即H3K27me3）在结直肠癌中的具体关系，以及它们如何共同影响肿瘤的临床病理特征和分子背景，此前的研究证据仍相对有限且分散。为了填补这一知识空白，并探索信号通路与表观遗传机制在肿瘤进展中的协同作用，由Ramona Abrudan、Luca Abrudan、Andreea C?m?r??an、Ovidiu Camarasan、Corina Florica Ioni??、Luca Vilceanu和Ovidiu Laurean Pop组成的研究团队，在《Current Oncology》期刊上发表了一项回顾性观察性研究，旨在深入探究核β-联蛋白（β-catenin）（代表Wnt通路激活）与H3K27me3表达在结直肠癌中的共现模式及其临床意义。

本研究主要采用了以下关键技术方法：首先，研究团队对收集自罗马尼亚奥拉迪亚Resident Laboratory病理档案的83例结直肠腺癌患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本进行了免疫组织化学（IHC）染色，分别评估了核β-联蛋白和H3K27me3的表达水平。其次，利用实时聚合酶链式反应（PCR）技术对肿瘤样本进行了KRAS、NRAS和BRAF基因的热点突变检测。最后，通过基于五个单核苷酸标记（BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, MONO-27）的PCR及毛细管电泳分析，确定了肿瘤的微卫星不稳定性（MSI）状态。所有统计分析均使用SPSS软件完成。

3. 结果

3.1. 研究队列特征

研究共纳入83例结直肠腺癌患者，以男性（61.4%）、51-70岁年龄组、左半结肠肿瘤（71.1%）和中分化（G2，85.5%）的常规腺癌（84.3%）为主。大部分为晚期疾病，IV期肿瘤占67.5%，肝转移是最常见的转移部位。分子分析显示，55.4%的病例存在KRAS突变，NRAS和BRAF突变各占9.6%，9.6%的肿瘤为微卫星高度不稳定（MSI-H）。

3.2. β-联蛋白与H3K27me3的表达模式及临床关联

免疫组化评估显示，39.8%的病例存在核β-联蛋白表达（定义为>5%的肿瘤细胞核阳性）。H3K27me3表达则呈现阴性、镶嵌（mosaic，指异质性核阳性灶）或弥漫性（diffuse，指肿瘤细胞核均匀阳性）三种核染色模式。统计分析发现，核β-联蛋白表达与患者性别和年龄显著相关，在女性和年轻患者中更常见。而H3K27me3的表达模式则与肿瘤位置、组织学分级、疾病分期和转移状态显著相关。核β-联蛋白表达与肿瘤位置、分级、分期或转移状态之间未发现显著关联。

3.3. 分子变量关联及多变量分析

核β-联蛋白表达与H3K27me3表达模式、MSI状态以及KRAS/NRAS/BRAF突变状态均存在显著关联。H3K27me3表达模式与基因突变状态相关，但与MSI状态无关。多变量逻辑回归分析进一步确认，女性（OR 8.83）和年龄<60岁（OR 0.20）是核β-联蛋白表达的独立预测因素。更重要的是，核β-联蛋白表达是H3K27me3阳性（镶嵌/弥漫 vs. 阴性）的独立预测因子，具有核β-联蛋白表达的肿瘤表现出H3K27me3阳性模式的可能性增加约5倍（OR 4.92）。

4. 讨论与5. 结论

本研究的发现支持了Wnt/β-catenin通路激活与H3K27me3相关的表观遗传改变在结直肠癌中频繁共存的观念。H3K27me3的不同染色模式反映了肿瘤内的表观遗传异质性，镶嵌模式可能代表了肿瘤进展过程中动态的表观遗传重塑。核β-联蛋白与H3K27me3阳性模式的强关联，提示Wnt通路激活与表观遗传调控之间存在密切的功能性相互作用。这种关联可能反映了肿瘤细胞中致癌信号传导与染色质修饰机制之间潜在的生物学联系，即β-catenin信号可能通过影响多梳抑制复合物2（PRC2）的活性，导致基因组范围内H3K27me3分布的改变，从而形成有利于肿瘤进展的表观遗传状态。

然而，本研究作为一项回顾性、单中心研究，样本量有限，尤其在高级别、晚期肿瘤亚组中可能存在代表性不足和异质性较高的问题，这可能影响了部分关联的统计学效力。因此，这些发现应被视为初步和假设生成性的，需要在更大规模、前瞻性的多中心队列中进行验证。

总之，该研究揭示了结直肠癌中致癌信号通路（Wnt/β-catenin）与表观遗传标记（H3K27me3）之间的显著共现与预测关系，强调了整合分子与表观遗传评估在理解肿瘤生物学中的价值。这为未来开发联合靶向Wnt通路和表观遗传调节因子（如EZH2抑制剂）的治疗策略提供了理论依据，并凸显了进一步探索信号-表观遗传交互作用在结直肠癌进展和异质性中角色的重要性。