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MAVS介导的RNA传感通路在癌症治疗中的潜力及其与STING通路的对比研究，系统阐述MAVS结构与激活机制，解析其与NLRs、TLRs等通路的互作关系，揭示MAVS在肿瘤微环境中的双重作用：既通过调控免疫应答抑制肿瘤，又可能通过异常激活促进肿瘤进展。提出MAVS可能成为继STING后的新型癌症治疗靶点，并总结其临床应用前景与挑战。
李思颖|白俊强|王新苗|郭书天|郭晓萌|尚正军|邵哲
中国武汉大学口腔医学院及医院，教育部口腔生物医学重点实验室，口腔颌面重建与再生国家重点实验室
摘要
由cGAS-STING介导的DNA感应信号通路在癌症治疗中取得了显著进展。然而，由RLRs-MAVS介导的RNA感应信号通路在癌症中的作用相对较少被研究。在这篇综述中，我们首先详细阐述了MAVS的结构基础、激活机制及其调控机制，并探讨了它与其他先天免疫途径的功能相互作用。随后，我们全面回顾了MAVS在癌症中的功能。最后，我们总结了其潜在的临床应用、现有挑战及提出的解决方案。此外，我们从这三个维度比较了MAVS和STING，发现它们在信号通路方面具有相似性，在癌症中发挥类似的功能，并且在临床应用方面具有相当的潜力。因此，我们认为MAVS有可能成为下一个用于癌症治疗的STING。
引言
人类免疫系统由两个主要且协同作用的分支组成：先天免疫和适应性免疫。作为第一道防线，先天免疫系统通过模式识别受体（PRRs）迅速检测病原体和损伤相关分子模式（PAMPs/DAMPs），从而触发广泛的非特异性反应。不同的PRR家族具有不同的功能：Toll样受体（TLRs）识别细菌脂多糖、脂蛋白和病毒核酸；视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLRs）-线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）感知双链RNA（dsRNA）；C型凝集素受体（CLRs）结合病原体表面的糖基化结构；NOD样受体（NLRs）响应细菌肽聚糖；AIM2样受体（ALRs）识别细胞质中的dsDNA；环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）监测异常的细胞质dsDNA [1], [2], [3], [4]。相比之下，适应性免疫依赖于T细胞、B细胞及其分泌的抗体来精确清除病原体并建立长期免疫记忆[5]。这两个系统并不是孤立的实体，而是通过紧密协调和相互调节来发挥作用。先天免疫系统主要通过TLRs信号传导和细胞因子分泌等机制来调控适应性免疫反应[6]。相反，适应性免疫成分（包括效应T细胞、抗体和细胞因子）会对先天免疫活动进行反馈调节，从而共同提高宿主防御的效率和特异性[7]。
近年来，先天免疫在癌症治疗中的作用受到了越来越多的关注，尤其是DNA感应的cGAS-STING通路。确实已经进行了一些相关的临床试验，但由于副作用（如显著的全身毒性）等原因，结果令人失望[8]。虽然需要进一步研究这种毒性的机制，但这些结果也促使人们寻找能够引发强烈抗肿瘤反应的替代先天免疫通路。其中一个通路就是RLRs-MAVS RNA传感器轴。作为RLRs的核心信号枢纽，MAVS在细胞质中检测到dsRNA时会被激活，从而引发一系列反应，最终产生干扰素（IFNs）和促炎细胞因子，这些效应分子与cGAS-STING通路共享[9]。此外，这两个通路在功能上并不是孤立的；已有文献记录了它们之间的直接分子相互作用。例如，在病毒感染期间，STING和MAVS可以在线粒体相关内质网（ER）膜（MAMs）上物理相互作用，形成STING-MAVS信号复合体[10]。
这些效应分子的相似性，加上越来越多的通路相互作用证据，引发了这样一个问题：MAVS能否成为癌症治疗中的“下一个STING”？然而，目前对MAVS的研究主要集中在其抗病毒免疫中的经典作用上；它对肿瘤发生和癌症免疫学的贡献尚未得到系统探讨。这篇综述提供了MAVS的全面概述，详细介绍了其结构、激活机制、在癌症生物学和癌症治疗中的新兴作用，并从多个维度将其与STING进行了比较，以回答MAVS是否有可能成为下一个用于癌症治疗的STING这一关键问题。
MAVS的结构
MAVS也被称为干扰素-β启动子刺激因子1（IPS-1）、病毒诱导信号适配器（VISA）或含有半胱天冬酶激活和招募结构域的蛋白质（Cardif），由20p13染色体上的MAVS基因编码[11]。从结构上看，人MAVS蛋白由540个氨基酸组成，包含三个主要结构域：N端的半胱天冬酶激活和招募结构域（CARD）、中间的脯氨酸富集区（PRR）以及C端的跨膜结构域（TM）[12], [13]（
MAVS与其他先天免疫信号通路之间的联系
MAVS和STING都属于先天免疫信号通路，除此之外，先天免疫信号通路还包括NLRs、TLRs、CLRs和ALRs（如前所述）。阐明MAVS与这些信号通路之间的关系对于更好地理解MAVS在癌症治疗中的影响至关重要（图5）。NLRs通路是先天免疫系统的核心组成部分，包括NLR受体蛋白、凋亡相关斑点样
MAVS在癌症中的作用
在肿瘤学中，MAVS扮演着高度依赖情境的双重角色。作为RLRs-MAVS通路的核心适配器，其激活不仅直接影响癌细胞的命运，还影响肿瘤微环境（TME）的动态平衡。因此，全面理解MAVS在癌症中的作用需要剖析其相反的功能：一方面，它通过直接调控癌细胞命运和调控TME来抑制癌症；另一方面，它在某些情况下会促进肿瘤发生
激活癌症中MAVS的方法
目前尚无直接激活MAVS的药物。然而，可以通过增加其表达或激活其上游分子来增强MAVS的信号传导。一般来说，激活MAVS信号传导的方法可以分为直接增加MAVS的丰度和通过上游成分间接激活两种方式（图7）。
MAVS在癌症中的应用
尽管关于MAVS在癌症中的作用的研究仍然有限，但其潜在的转化应用已经开始显现。总的来说，MAVS可以作为癌症的预后标志物和治疗反应的预测因子，也可以作为逆转治疗耐药性的靶点（图8）。针对癌症中MAVS的挑战和方向
靶向治疗是现代医学中最有前景的前沿之一，它能够通过精确识别和调节特定分子靶点来有效管理疾病，同时将健康组织中的脱靶效应降到最低[229]。这种方法在包括肿瘤学、心血管病理学和神经退行性疾病在内的多个治疗领域展示了巨大的潜力[230]。作为抗病毒先天免疫的核心适配器，MAVS最近结论
先天免疫在癌症治疗中的作用越来越受到重视，其中DNA感应的cGAS-STING通路成为了一个代表性的研究焦点。然而，针对这一通路的临床试验尚未取得令人满意的结果。相比之下，功能互补的RNA感应通路，特别是RLRs-MAVS通路，在肿瘤学中的研究仍然不足。通过系统比较MAVS和STING在信号转导、功能机制和作用方面的差异
CRediT作者贡献声明
王新苗：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化。白俊强：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化。郭晓萌：撰写——审稿与编辑。郭书天：撰写——审稿与编辑。邵哲：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取，概念构思。尚正军：撰写——审稿与编辑，监督。李思颖：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化
资助
本工作得到了国家自然科学基金（资助编号82373093）的支持
利益冲突声明
作者声明没有可能影响本手稿所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
