CDK9的抑制会触发肝癌（HCC）细胞中依赖于MT2A的凋亡过程

《Genes & Genomics》：CDK9 inhibition triggers MT2A-dependent apoptosis in HCC cells

肝癌中CDK9抑制通过激活c-Jun/MT2A通路诱导凋亡，显著抑制肿瘤生长

　　

摘要

背景

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。虽然周期依赖性激酶9（CDK9）被认为是癌症进展中的关键转录调控因子，但其在HCC发病机制中的具体作用仍不甚明了。

目的

本研究旨在探讨周期依赖性激酶9（CDK9）在肝细胞癌（HCC）的发病机制和进展中的具体作用及其潜在机制。

方法

通过公共数据库分析了HCC中的CDK9表达，并通过临床标本的免疫组化（IHC）进行了验证。使用化合物45（CDK9抑制剂）来评估CDK9的功能影响。机制研究采用了RNA测序（RNA-seq）、染色质免疫沉淀（ChIP）、免疫印迹（immunoblotting）、RT-qPCR、流式细胞术和菌落形成实验。在异种移植模型中评估了抗肿瘤效果。

结果

我们的研究表明，HCC临床样本中CDK9表达显著升高，这一点通过cBioPortal癌症基因组学数据库分析和IHC验证得到证实；CDK9表达升高与患者预后不良密切相关。重要的是，我们发现使用化合物45药理学抑制CDK9可以通过一种新的分子机制在HCC细胞中诱导细胞凋亡。机制研究表明，CDK9抑制促进了c-Jun介导的MT2A的转录激活，进而导致抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-XL的表达下调。基因敲除实验证实了MT2A在介导这一凋亡途径中的关键作用。此外，使用HCC异种移植模型进行的体内研究显示化合物45治疗具有显著的肿瘤抑制效果。

结论

这些发现共同确定了CDK9/c-Jun/MT2A/BCL-2/BCL-XL轴是HCC中的关键治疗途径，表明CDK9抑制是一种有前景的HCC治疗策略。