卡博赞替尼通过激活TFEB介导的自噬作用，在肝细胞癌中发挥抗肿瘤效应

《In Vitro Cellular & Developmental Biology - Animal》：Cabozantinib activates TFEB-mediated autophagy to exert anti-tumor effects in hepatocellular carcinoma

卡博替尼通过诱导氧化应激和线粒体损伤激活TFEB介导的自噬通路抑制肝细胞癌。

　　

摘要

自噬信号在肝细胞癌（HCC）中起着至关重要的作用，但同时也非常复杂，它影响着肿瘤的进展和治疗反应。卡博替尼（Cabozantinib）是一种口服多激酶抑制剂，用于治疗多种晚期癌症，包括肾细胞癌和肝细胞癌。然而，其在肝细胞癌中的确切作用机制仍需进一步阐明。我们的研究首次发现，人类肝细胞癌组织和细胞系中磷酸化的TFEB（p-TFEB，Ser142）水平升高，表明肝细胞癌中的自噬过程受到干扰。卡博替尼治疗可诱导剂量依赖性的细胞毒性、氧化应激（活性氧增加和谷胱甘肽减少）以及线粒体功能障碍（复合物IV活性和ATP生成减少）。此外，卡博替尼还能促进自噬的激活，表现为自噬体形成增加、LC3-II/I转化率升高、Beclin1表达增强以及p62水平下降。从机制上看，卡博替尼抑制了TFEB在Ser142位点的磷酸化，并增强了其向核内的转位。关键的是，敲低TFEB后，卡博替尼诱导的自噬作用被消除，这证实了其促自噬效应依赖于TFEB。这些发现表明，卡博替尼通过诱导氧化应激和线粒体损伤来激活TFEB介导的自噬途径，从而发挥其抗肿瘤作用。

图形摘要

自噬信号在肝细胞癌（HCC）中起着至关重要的作用，但同时也非常复杂，它影响着肿瘤的进展和治疗反应。卡博替尼是一种口服多激酶抑制剂，用于治疗多种晚期癌症，包括肾细胞癌和肝细胞癌。然而，其在肝细胞癌中的确切作用机制仍需进一步阐明。我们的研究首次发现，人类肝细胞癌组织和细胞系中磷酸化的TFEB（p-TFEB，Ser142）水平升高，表明肝细胞癌中的自噬过程受到干扰。卡博替尼治疗可诱导剂量依赖性的细胞毒性、氧化应激（活性氧增加和谷胱甘肽减少）以及线粒体功能障碍（复合物IV活性和ATP生成减少）。此外，卡博替尼还能促进自噬的激活，表现为自噬体形成增加、LC3-II/I转化率升高、Beclin1表达增强以及p62水平下降。从机制上看，卡博替尼抑制了TFEB在Ser142位点的磷酸化，并增强了其向核内的转位。关键的是，敲低TFEB后，卡博替尼诱导的自噬作用被消除，这证实了其促自噬效应依赖于TFEB。这些发现表明，卡博替尼通过诱导氧化应激和线粒体损伤来激活TFEB介导的自噬途径，从而发挥其抗肿瘤作用。

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