DNAJC家族成员与帕金森病的遗传关联：来自负担分析和孟德尔随机化的综合证据

《Human Genetics》：The genetic associations of DNAJC family members with Parkinson’s disease: comprehensive evidence from burden analysis and Mendelian randomization

本研究通过全基因组测序和多种遗传分析方法，首次证实DNAJC1、DNAJC11、DNAJC16等基因的罕见变异与欧洲人群帕金森病风险相关，并验证了DNAJC6、DNAJC10、DNAJC27的关联性，发现DNAJC13基因表达与PD存在因果关联，为帕金森病遗传机制提供了新的证据。

　　

摘要

背景

最近的研究表明，DNAJC家族中的基因突变可能会增加患帕金森病（PD）的风险。然而，某些DNAJC基因在PD中的作用仍存在争议，且之前的研究缺乏后续分析。在这项研究中，我们旨在通过一种全面的方法来探讨DNAJC家族基因与PD之间的关系。

方法

通过对403名PD患者和182名健康对照组进行全外显子测序，我们识别出了罕见变异。使用Fisher精确检验来评估等位基因的关联。通过基于基因的负担分析来检测DNAJC基因突变的富集效应。进行孟德尔随机化分析以探讨基因表达水平与PD风险之间的关联。最后，利用共定位分析来研究DNAJC和PD之间的共同遗传结构。

结果

总共我们发现了464个罕见变异，其中437个在等位基因水平上具有显著性。在基因水平上，7个基因（DNAJC1、DNAJC6、DNAJC10、DNAJC11、DNAJC13、DNAJC16和DNAJC27）的罕见变异在PD患者中富集。在基因表达水平上，发现DNAJC13与PD之间存在正向的因果关联。共定位分析通过识别共享变异，进一步证实了DNAJC13和DNAJC19与PD风险之间的遗传关联。

结论

我们提供了支持DNAJC13作为PD易感基因的遗传证据。我们首次证明了DNAJC1、DNAJC11和DNAJC16的罕见变异在PD患者中富集，并复现了之前报道的DNAJC6、DNAJC10和DNAJC27与PD之间的关联。