含有大麻素的深度共晶溶剂：水对稳定性的影响

《Journal of Molecular Liquids》：Deep eutectic solvents incorporating cannabinoids: The influence of water on stability

基于CBD、伊布普芬和胆碱盐的深熔盐溶剂（THEDES）水稳定性预测研究采用机器学习模型，结合实验与计算验证，揭示了不同亲疏水性成分混合后加水对氢键网络稳定性的动态影响，为药物递送系统设计提供新工具。

　　

Candela S. Cazzaniga|Lucas B. Ayres|Jorge Barroso|Carlos D. García

美国南卡罗来纳州克莱姆森大学化学系，邮编29634

摘要

治疗性深共晶溶剂（THEDES）是一类新型的绿色、可生物降解且低成本的溶剂，通过将活性药物成分与氢键供体及受体混合制成，从而显著降低其熔点。虽然由亲水性氢键供体/受体混合物制成的THEDES可以通过逐渐加水来调节其性质，但由疏水性成分制成的THEDES可能仅能吸收极少量的水。介于这两种极端情况之间的是由性质差异较大的成分（logP标准差>3）制成的THEDES，这类溶剂在加水后的行为尚不明确，目前仍依赖于试错方法来研究。为填补这一知识空白，本文介绍了一种机器学习方法，用于预测THEDES在加水后的稳定性。在研究中，我们选用了大麻二酚（CBD）、布洛芬和氯化胆碱的混合物作为模型对象，该模型预测这种混合物能够形成稳定的深共晶溶剂。模型还预测加水会逐渐降低其稳定性，最终破坏氢键网络。我们的预测结果通过多种实验和计算方法得到了验证。总体而言，该方法旨在提供一种工具，以预测THEDES在水环境中的行为及其潜在的治疗应用价值。

引言

深共晶溶剂（DES）和使用天然化合物制成的NADES [1] 是氢键供体（HBD）和氢键受体（HBA）的混合物，当以适当比例混合时，形成的液体混合物熔点低于理想热力学预测值 [2]、[3]。由于许多这类混合物在室温下仍保持液态，因此它们成为传统有机溶剂的环保替代品 [4]、[5]，并可用于从传感器到生物质转化 [6]、[7]、[8]、[9]、[10] 等广泛应用。尽管THEDES通常被分为I至V型 [11]，但研究人员还描述了其他多种类型的THEDES，包括卤键型（X-DES）[3]、[12]、衍生物型 [13]、磁性型（f-DES）[14]、聚合物型（PODES）[7] 以及治疗性DES（THEDES）[15]、[16]、[17]。其中治疗性DES是发展最快的应用领域之一，这类复合物的独特物理化学性质不仅能够提高活性药物成分（API）的溶解度，还能改善其吸收或药代动力学 [18]、[19]、[20]、[21]、[22]。此外，THEDES通常可以针对特定需求进行定制 [16]、[23]，用于输送难溶于水的药物，如布洛芬 [24]、抗菌药物 [2]、类固醇 [26]、化疗药物 [15]、[19]、化妆品 [27] 以及多种天然产物 [28]、[29]。这些应用的核心在于THEDES与生物体水环境的兼容性。然而，并非所有类型的THEDES都适用于药物输送，因为成分的潜在毒性 [13]、[26]、[30] 以及高粘度（可能影响药物渗透 [31]）等因素需要谨慎考虑。

在最简单的情况下，通过添加水（H₂O）可以调节由亲水性HBD/HBA混合物制成的液体的某些性质（如密度、粘度、导电性）[32]。此时，加水会逐渐使成分水合，从而稀释氢键网络 [33]、[34]。这一现象有助于提升溶剂的性能 [35]、[36]，例如维持生物分子的活性 [7]、[38]。但需要注意的是，过量加水（>50%体积比）可能会破坏THEDES的结构，使其转变为单纯的水溶液 [34]、[39]。另一方面，纯疏水性THEDES几乎不吸收水，对其超分子结构的影响较小 [40]。因此，疏水性THEDES常被用作萃取 [10]、[41]、[42] 或输送疏水性药物成分 [43]、[44]、[45] 的溶剂。然而，对于由性质差异较大的成分（logP标准差>3）制成的THEDES，加水对其稳定性的影响尚不明确，目前仍依赖试错方法 [32]，这影响了文献中约三分之一的THEDES研究（根据Omar发布的数据库）。这一限制阻碍了合理设计用于药物输送的THEDES。

为解决这一知识空白，本文探讨了将最新开发的机器学习方法扩展应用于预测THEDES在加水后的稳定性的可能性 [24]、[46]。选择大麻二酚（CBD）作为模型分子，因其具有高疏水性和能够形成氢键的功能基团。此外，多种大麻素已被用于止痛和癌症治疗，使其成为相关的研究对象 [47]、[48]。与传统疏水性DES（只能溶解少量CBD [49]）或亲水性DES（仅能溶解少量CBD [51]、[52]）不同，我们特意选择了由CBD与疏水性不同的成分（布洛芬）和亲水性成分（氯化胆碱）组成的THEDES。这一组合展示了算法在考虑水对氢键网络竞争作用方面的能力，从而影响整体稳定性。除了报道基于CBD（LogP = 6.5）的实验和计算研究外，我们还对含有Δ8-四氢大麻酚（Δ8-THC，LogP = 5.7）和四氢大麻酚（THC，LogP = 7.0）的THEDES进行了计算研究。

试剂和溶液

除非特别说明，实验中使用的试剂均为分析级，按原样使用。所有溶液均使用Millipore Milli-Q系统（美国）制备的去离子水（>18.0 MΩ·cm）配制。CBD由Specialty Oil Extractors（南卡罗来纳州达灵顿）提供。氯化胆碱和布洛芬购自Sigma-Aldrich（威斯康星州伯灵顿）。

机器学习

本文中的计算工作在克莱姆森大学的Palmetto集群上进行，使用了NVIDIA Tesla V100显卡。

总体思路

尽管治疗领域对THEDES的关注日益增加 [75]、[76]、[77]，但大多数大麻素的溶解度较低 [78]，这导致其在富水环境（如胃肠道 [79]）中的分布不均，药代动力学也具有不确定性 [80]，且受食物摄入的影响 [81]、[82]。为解决这些问题，人们提出了多种方法 [80]、[83]，包括使用特定油脂 [82]、纳米乳液 [84]、[85] 和自乳化系统 [86] 等。

结论

本文描述了一种机器学习方法，用于预测THEDES在加水后的稳定性。该模型是在之前用于预测THEDES形成概率的模型基础上开发的。本研究重点关注由性质差异较大的成分（logP标准差>3）制成的THEDES。对水稳定性的预测在计算和实验层面均面临挑战。

作者贡献声明

Candela S. Cazzaniga：撰写初稿、数据可视化、验证、实验设计、数据分析、概念构建。Lucas B. Ayres：撰写与编辑、数据可视化、验证、软件开发、实验设计、数据分析。Jorge Barroso：撰写与编辑、数据可视化、验证、软件开发、方法设计、数据分析。Carlos D. García：撰写与编辑、项目监督、资源协调、方法设计、资金管理。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本项目得到了克莱姆森大学化学系的财政支持。部分研究工作利用了克莱姆森大学Palmetto集群的资源，相关资助项目包括美国国家科学基金会的MRI 1228312、II NEW 1405767、MRI 1725573和MRI 2018069。本文观点不一定代表美国国家科学基金会或美国政府的立场。作者同时感谢Specialty Oils Extractors（南卡罗来纳州达灵顿）的慷慨支持。