核己糖激酶2将高血糖与膀胱癌中由MYC基因调控的糖酵解过程及干细胞特性相关联

《Cell Death & Disease》：Nuclear hexokinase 2 couples hyperglycemia to MYC-driven glycolytic and stemness programs in bladder cancer

　　

摘要

高血糖在膀胱癌患者中很常见，并且已被证实与疾病进展有关，然而高血糖环境与肿瘤侵袭性之间的分子机制仍不明确。在这里，我们发现了一种非典型的核内作用机制：己糖激酶2（HK2）将全身性高血糖与膀胱癌中的MYC驱动的糖酵解和干细胞特性联系起来。高血糖促进HK2向细胞核转移，在细胞核内HK2直接与MYC的中心区域结合，形成一个具有转录活性的复合物。这个HK2–MYC复合物会占据关键糖酵解基因（包括HK2和乳酸脱氢酶A（LDHA））的启动子区域，从而协同激活这些基因的转录，增加糖酵解速率并上调与干细胞特性相关的标志物（如CD44）。通过基因或药物手段抑制HK2可以减弱高血糖引起的细胞增殖、菌落形成以及糖酵解重编程现象。在小鼠模型中，高血糖会加速肿瘤生长，而使用HK2抑制剂lonidamine治疗可以在高血糖环境下减缓肿瘤进展。对人类膀胱癌样本的分析显示，HK2的表达水平与MYC和LDHA的水平呈正相关，并且与患者的预后较差相关，尤其是在高血糖患者中更为明显。总体而言，我们的研究揭示了一种代谢-转录耦合途径：在高血糖条件下，核内的HK2作为MYC的辅因子驱动糖酵解和干细胞特性。这些发现表明，针对HK2可能是一种合理的治疗策略，适用于同时患有膀胱癌和高血糖或糖尿病的患者。

高血糖在膀胱癌细胞中上调HK2的表达并促进其向细胞核的转移；在细胞核内，HK2与MYC形成复合物，共同激活HK2和LDHA的转录，从而在高血糖条件下增强糖酵解、干细胞特性以及肿瘤生长。