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本研究针对抗体互补决定区（CDR）结构多样性表征不足、现有方法覆盖率有限且难以整合至蛋白质基础模型等挑战，开发了名为Igloo的多模态抗体环路分词器。该模型通过对比学习框架融合序列与骨架二面角信息，实现了CDR环路的精准结构检索、亲和力预测提升、可控序列生成及高通量文库筛选优化。实验表明，Igloo在H3环路相似性检索中性能提升6.1%，所构建的IglooLM模型在8/10的抗体-抗原靶点上优于基准模型，并能零-shot富集实验验证的HER2结合子1.9倍。该工作为抗体理性设计提供了新一代结构感知的计算工具。
抗体是免疫系统中的关键蛋白质，也是日益重要的治疗药物。其特异性识别抗原的能力主要依赖于可变区中的互补决定区（CDR）——几段柔性的环状结构。这些环，尤其是重链的第三个互补决定区（H3），在序列和结构上呈现出极高的多样性，直接决定了抗体的结合特异性和亲和力。因此，精准地表征和设计CDR环路，是新型抗体药物研发的核心。然而，传统的表征方法（如基于二面角的“经典构象”聚类）面临三大局限：首先，覆盖率不足，大量环路（尤其是H3）无法被归入已知类别；其次，现有方法仅考虑骨架坐标或二面角，忽略了序列信息；最后，这些离散的类别难以无缝嵌入到现代基于Transformer的蛋白质基础模型中进行端到端的学习与生成。
为此，研究人员在《mAbs》上发表了题为“Tokenizing loops of antibodies”的研究，引入了Igloo（ImmunoGlobulin LOOp Tokenizer）——一个专为抗体环路设计的多模态分词器。它创新性地将环路的氨基酸序列和骨架二面角（φ, ψ, ω）共同编码为一个连续的表示（Token）。与在氨基酸残基层面进行分词的主流方法不同，Igloo在“子结构环”层面进行操作，更符合抗体的功能模块化组织。其核心训练目标是对比学习，旨在使具有相似骨架二面角的环路在潜在空间中彼此靠近。
为了开展这项研究，团队整合了来自结构数据库（SAbDab, STCRDab）的约10.8万个实验解析的环路结构，以及来自Observed Antibody Space（OAS）配对序列经Ibex模型预测的约70万个计算模拟环路结构，构成了大规模训练集。研究采用了多模态掩码重建、基于二面角距离的对比学习和码本学习三大自监督训练目标。基于训练好的Igloo分词器，研究者进一步构建了两种蛋白质语言模型：仅集成环路分类Token的IglooLM，以及同时集成环路Token和每个残基多模态Token的IglooALM，以探索不同粒度结构信息的应用价值。
研究结果
- 1.
Igloo实现高效的相似环路结构检索
在从未见过的测试集上，评估Igloo从大型结构数据库中检索与查询环路结构相似的环路的能力。结果显示，在检索二面角距离D < 0.47（对应平均二面角差异约40°）的相似环路时，Igloo的性能优于所有基线模型。对于最具挑战性的H3环路，其Precision@20达到0.402，相比之前最佳模型（基于氨基酸的VQVAE编码器）提升了6.1%。这表明Igloo学习到的表示能有效捕获环路的结构相似性。
- 2.
Igloo分词器能够复现已知的经典构象聚类
尽管是自监督训练，未使用任何经典簇标签，Igloo学习到的离散码本（Quantized Token）所诱导的聚类与Kelow等人定义的经典构象簇具有高度一致性。评估表明，其对SAbDab中90.6%的环路成功复现了已知的经典构象分配，且诱导的聚类在环路类型和长度上都具有很高的纯度（分别达0.983和0.965），证明了其表征的生物学合理性。
- 3.
集成Igloo Token提升抗体亲和力预测
在AbBiBench基准测试的10个抗体-抗原结合亲和力预测任务中，集成了Igloo环路Token的IglooLM模型，在8个任务上超越了其基础模型IgBert。平均而言，其性能与参数量7倍于自身的ESM-2 (3B)模型相当，甚至更优。这证明了将环路的整体构象信息作为特殊Token引入蛋白质语言模型，能够有效提升模型对功能细微变化（如点突变）的感知能力。
- 4.
IglooALM实现结构可控的抗体环路生成
当提供目标环路的骨架结构和上下文序列，但掩码其氨基酸序列时，IglooALM能够生成在保持结构一致性的前提下，序列高度多样化的新环路。在针对SARS-CoV-2抗体（PDB: 7TCQ）的H3环重新设计中，生成的环路平均序列同一性仅为0.27，但与原始环路的RMSD小于1 ?。相比当前最先进的抗体逆折叠模型（AbMPNN, AntiFold），IglooALM能在更宽的序列差异性范围内，生成结构一致性（scRMSD）更高的环路。
- 5.
利用Igloo Token零-shot富集功能性抗体变体
在一个针对HER2靶点、包含3.8万多个独特H3环路的实验验证文库中，研究者展示了Igloo在“命中到先导”优化中的潜力。仅选择那些与“种子”结合剂共享相同Igloo离散Token的环路，可以将实验验证的结合剂比例从基线库的29.1%富集到55.3%（1.9倍富集）。该方法计算高效，处理整个文库仅需约10分钟，为大规模抗体文库的优先级排序提供了快速、可扩展的工具。
结论与意义
本研究表明，Igloo通过引入多模态的环路层面分词，成功桥接了抗体结构的高层组织（经典构象）与底层氨基酸残基表征之间的鸿沟。它克服了现有经典聚类方法覆盖率有限、缺乏序列信息、难以整合进深度学习模型的缺点。Igloo不仅在结构检索和构象聚类识别上达到了先进水平，其分词能力还能无缝增强蛋白质语言模型（如提升亲和力预测）和赋能生成式模型（如可控环路设计）。更重要的是，其离散Token为高通量抗体工程的快速、零-shot筛选提供了新范式。这项工作标志着抗体计算设计向更精细、更具结构意识的方向迈出了重要一步，为开发更高效、更智能的抗体发现与优化平台奠定了方法论基础。
