《Immunologic Research》：Lewis Y (Ley) orchestrates leukocyte trafficking and inflammatory remodeling in leprosy patients from the Brazilian Amazon
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【编辑推荐】麻风病免疫微环境复杂，组织糖基化修饰在炎症重构中的作用尚不明确。本研究针对巴西亚马逊高流行区的麻风病患者，通过免疫组化分析不同临床分型皮损中Lewis血型抗原的表达。结果表明，双岩藻糖基化表位Lewis Y (Ley) 在病变部位的内皮细胞、组织细胞等中特异性高表达，并与临床谱相关，提示其通过DC-SIGN等介导的白细胞募集、血管重塑等机制调控麻风病免疫病理。该研究揭示了糖基化重塑是麻风病中一个未被充分认识的病理组织原则，为生物标志物和治疗靶点开发提供了新思路。
麻风，这个在人类历史上萦绕了数千年的古老疾病，至今仍在一些地区，比如巴西的亚马逊流域，保持着高水平的传播，成为一项顽固的公共卫生挑战。这种疾病的病原体是麻风分枝杆菌 (Mycobacterium leprae)。当它入侵人体后，并不会“千人一面”地引发相同的病症，而是展现出令人困惑的多样性：有的患者仅有少量、局限的皮损，免疫系统能有效控制感染（结核样型麻风，TT）；有的则会出现广泛、严重的皮损，体内充满大量细菌（瘤型麻风，LL）；还有处于两者之间的多种不稳定的临床谱。这种巨大的临床差异，其根源在于患者个体免疫反应的强弱。长期以来，科学家们从遗传、细胞免疫等多个角度深入探究，试图解开这个谜题。然而，在复杂的炎症微环境中，有一个关键角色长期被忽视——那就是覆盖在我们细胞表面的糖链（聚糖）。这些糖链不仅仅是细胞的“糖衣”，更是细胞间通讯、免疫识别和炎症反应的关键“密码”。其中，Lewis血型抗原家族就是一类重要的糖链分子，它们在感染、炎症和肿瘤中扮演着多重角色。那么，在麻风病这个特定的“战场”上，这些糖链分子是否也在悄然指挥着免疫细胞的“部队”调动，并重塑着“战场”（组织）的环境呢？为了回答这个问题，研究人员将目光投向了巴西亚马逊地区——一个麻风病持续高流行的“天然实验室”，对来自不同临床类型患者的皮肤活检组织进行了深入探究。相关研究成果发表在《Immunologic Research》杂志上。
为了揭示Lewis抗原在麻风病炎症微环境中的作用，研究人员开展了一项回顾性、横断面研究。他们收集了100例来自巴西帕拉州麻风病患者的皮肤活检样本，涵盖了从不确定型(IN)、结核样型(TT)到瘤型(LL)等多种临床谱。研究运用了多种关键技术方法：首先，通过常规组织病理学（苏木精-伊红染色，H&E）和Fite-Faraco染色进行病理诊断和细菌检测。核心方法是免疫组织化学技术，使用特异性单克隆抗体检测皮肤组织中六种Lewis抗原（Ley, Lex, sLea, sLex, Lea, Leb）以及分枝杆菌抗原的表达和分布。抗原表达通过半定量H-score方法进行评估，并运用统计学方法（如卡方检验）分析抗原表达与临床分型、组织部位之间的关联。研究还结合了流行病学数据分析，描绘了疾病在帕拉州的空间分布特征。
研究结果
流行病学：分析的100例样本中，不确定型(IN)占46%，结核样型(TT)占36%，其余为交界型和瘤型。患者平均年龄31岁，性别分布无显著差异。空间分析显示，帕拉州的麻风病负担呈现显著异质性，东北部和中西部地区是病例高发和检测率极高的区域，体现了研究的超地方性流行病学背景。
组织病理学诊断和免疫组化检测：常规Fite-Faraco染色仅在3%的病例中检出麻风杆菌，而使用抗结核分枝杆菌抗体的免疫组化方法却在90%的活检组织中检测到了杆菌片段，表明该方法具有更高的敏感性。杆菌抗原主要存在于组织细胞中。
Lewis抗原的表达模式：
- 1.
Lewis Y (Ley) 表达广泛且与临床谱相关：这是本研究最核心的发现。Ley在46%的麻风病患者皮损中被检测到，但在健康对照皮肤中完全不表达。它在炎症病灶的内皮细胞、组织细胞、淋巴细胞、上皮样细胞、汗腺乃至神经结构中均有表达。定量和空间分析表明，在研究的三种Lewis抗原（Ley, Lex, sLex）中，Ley的表达范围最广、强度最高。统计学分析进一步揭示，Ley的表达程度与麻风病的临床谱存在极显著关联，而其表达同时也高度依赖于所考察的组织部位（如表皮、内皮、神经等）。
- 2.
Lewis X (Lex) 和唾液酸-Lewis X (sLex) 表达受限且组织依赖性更强：与Ley不同，Lex和sLex的表达模式更为局限。Lex主要在白细胞中表达，sLex则在表皮棘层、毛囊等处有表达。关键的是，两者的表达程度与临床分型无显著统计学关联，其主要取决于特定的组织 compartment（如白细胞、表皮等），而非疾病类型。
- 3.
Lea, Leb, sLea在表皮中未检测到：由于皮肤表皮主要表达II型前体链，这些基于I型链的抗原在表皮结构中未被检出。
整合模型：基于上述空间、细胞和分子分布模式的整合分析，研究者提出了一个由Ley驱动的糖免疫轴（glyco-immune axis）统一模型y驱动的麻风病炎症重塑机制模型。内皮细胞表达的Lewis Y (Ley)通过树突细胞和巨噬细胞上的DC-SIGN识别，促进免疫-血管相互作用，促进白细胞募集、炎症重塑、血管生成和神经损伤。">。该模型认为，内皮细胞表达的Ley作为核心的聚糖调控因子，通过与树突状细胞和巨噬细胞表面的C型凝集素受体DC-SIGN相互作用，促进白细胞募集、内皮细胞激活、血管生成（angiogenesis）以及免疫-血管交互对话，从而将聚糖重塑、免疫细胞运输、血管重塑和组织重组联系起来，共同塑造了麻风病变的炎症微环境。
结论与讨论
本研究首次系统描绘了Lewis血型抗原在麻风病皮损组织中的表达图谱，并确立了Lewis Y (Ley) 在其中扮演的关键角色。结论明确指出，Ley是麻风病炎症重塑的一个组织特异性聚糖标志，其表达与疾病临床谱显著相关，而Lex和sLex的表达则更倾向于反映局部的、组织依赖性的炎症状态。
研究的意义在于将“糖基化重塑”这一此前在麻风病中被忽视的机制，提升为理解其免疫病理的一个新的组织原则。Ley在炎症部位的内皮、免疫细胞和神经结构中的特异性诱导表达，提示它不仅仅是一个被动的生物标志物，更可能是一个主动的功能性调节因子。其作用机制可能涉及：作为“可诱导的”聚糖表位，响应促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β）而上调；作为内皮细胞活化的标志，参与血管生成和白细胞粘附；作为内源性配体，与免疫细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）表面的DC-SIGN受体结合，从而调控免疫细胞的浸润和局部的免疫反应；其在神经结构中的表达也可能与麻风病特征性的神经损伤病理过程相关。
这些发现超越了传统的遗传和细胞免疫视角，为理解宿主因素如何塑造麻风病复杂的临床表现提供了全新的糖生物学维度。它揭示了宿主与病原体相互作用的另一个层面——即通过细胞表面糖链的“改头换面”来改变免疫微环境的“地貌”。从转化医学的角度看，Ley作为一种与疾病活动度和临床类型相关的组织标志物，在麻风病的生物标志物发现、风险分层（risk stratification）以及针对糖-免疫相互作用的治疗靶点开发（therapeutic targeting）方面，尤其是在亚马逊这样的高流行区，具有潜在的重要价值。当然，本研究作为一项描述性组织学研究，所提出的功能模型仍需通过未来的功能实验（如阻断Ley-DC-SIGN相互作用、血管生成实验）、遗传学分析（FUT基因多态性）以及纵向研究来进一步验证和深化。但毋庸置疑，这项研究为攻克麻风病这一古老顽疾，点亮了一条通往糖免疫学新大陆的路径。
