《Journal of Chromatography A》：QSRR-based insights into the chromatographic behaviour of phenolic derivatives on biomimetic stationary phases
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本研究利用遗传算法-偏最小二乘（GA-PLS）和正交回归分析（CCA）两种方法，分析44种酚类化合物在三种生物模拟色谱固定相（C18、IAM和HSA）上的保留行为，揭示了分子拓扑、电荷分布、脂溶性和芳香性等结构特征对膜亲和性、蛋白质结合及脂溶性的影响，并首次验证CCA在多系统联合建模中的有效性。
作者名单：Yash Raj Singh、Roberto Laganà Vinci、Katarzyna Ewa Greber、Julia Nicman、Agnieszka Gajewicz-Skretna、Francesca Rigano、Katia Arena、Luigi Mondello、Francesco Cacciola、Krzesimir Ciura
研究机构：波兰格但斯克医科大学药学院物理化学系，地址：Aleja Genera?a Józefa Hallera 107，80-416
摘要
本研究采用定量结构-保留关系（QSRR）方法，探讨了酚类衍生物在仿生固定相上的色谱行为。通过两种互补的化学计量策略（遗传算法-偏最小二乘法（GA-PLS）和典型相关分析（CCA）来阐明影响亲脂性、膜亲和力和蛋白质结合的分子决定因素。针对每个色谱终点分别建立的GA-PLS模型表现出优异的预测性能（R2≥0.95），并揭示了与分子拓扑结构、电荷分布和亲脂性相关的固定相特异性决定因素。CCA模型虽然预测能力稍弱（R2≥0.92），但仍具有较高的外部有效性，并提供了更好的可解释性。机制分析表明，长程空间位阻和电子互补性以及芳香性和极化性共同调控了酚类化合物在仿生系统中的色谱行为。研究表明，GA-PLS和CCA提供了互补的见解：前者在系统特异性预测方面表现优异，后者则有助于统一理解跨系统的分子相互作用。这是首次将CCA应用于多个仿生色谱系统的同步建模，拓展了QSRR在生物分析研究中的方法论应用范围。
引言
多酚是一类结构多样且生物活性强的天然化合物，包含数千种含有不同取代基团的分子，通常以苷或酯的形式存在。它们广泛存在于植物性食品中，在抵御环境压力方面发挥着重要作用。由于其抗氧化、抗炎、心脏保护、神经保护和抗癌等功效，多酚引起了科学界的广泛关注。因此，多酚越来越多地被应用于功能性食品、营养补充剂中。
尽管多酚具有重要的生物学意义，但其全面表征仍具有挑战性。由于其结构多样性、化学反应性和代谢转化的复杂性，预测其药代动力学行为和生物利用度存在很大不确定性。因此，理解它们与生物大分子的相互作用对于阐明其作用机制、安全性和治疗潜力至关重要。
仿生色谱是一种强大的分析方法，用于评估生物活性化合物的ADMET相关性质。该技术利用模拟生物环境的固定相（如基于磷脂的固定化人工膜或与人血清白蛋白（HSA）结合的系统），可以快速、经济地评估膜的通透性、亲脂性和血浆蛋白结合能力，从而替代体外和体内实验。因此，该方法不仅用于药物发现，还用于营养保健品研究，帮助预测天然产品的吸收和分布行为。
另一关键点是能够将保留数据与溶质的化学结构相结合。Kaliszan于1987年首次提出这种定量结构-性质关系（QSPR）分析方法，称为定量结构-保留关系（QSRR）。通过结合仿生色谱和QSRR，可以在分子层面解释分析物与生物分子之间的相互作用。
在本研究中，分析了44种酚类衍生物在三种仿生固定相（十八烷基固定相、固定化人工膜和HSA）上的色谱行为，以模拟亲脂性、膜亲和力和蛋白质结合。实验保留数据与理论分子描述符结合，用于校准QSRR模型并确定影响酚类化合物与生物相关系统相互作用的分子决定因素。研究中比较了两种互补的化学计量策略：一种是针对每个色谱终点分别建立模型，另一种采用多变量建模框架来捕捉多个系统中的共同分子模式。GA-PLS用于实现第一种策略，而CCA则用于多终点（多输出）建模。据我们所知，这是首次将CCA应用于多个仿生色谱系统的同步建模，为QSRR提供了新的综合视角。
分析物
共购买了44种酚类化合物的标准品，包括表儿茶素、儿茶素、4-甲氧基肉桂酸、4-O-咖啡酰奎宁酸、山柰素、咖啡酸、染料木素、没食子酸、没食子酸、染料木黄酮、柚皮素、N-反式咖啡酰酪胺、欧路皮素、对羟基肉桂酸、原儿茶酸、焦性没食子酸、槲皮素、鼠李素B、芥子酸和Verbascoside，这些样品购自德国达姆施塔特的Merck Life Science公司。此外还使用了另外21种化合物。
数据集分布
仿生色谱技术起源于制药行业，Valko及其团队首次提出该方法用于快速表征候选药物。通过使用涂有生物分子的固定相，仅需一次梯度实验即可确定目标分子的亲和力，具有样品用量少、重复性和稳定性高的优点，因此成为一种流行的分析方法。
结论
本研究结合仿生色谱和化学计量建模，阐明了酚类化合物在生物相关系统中的保留机制。比较分析表明，亲脂性和分子几何结构在调节膜亲和力和蛋白质结合中起关键作用，而糖基化会通过增加极性和降低疏水区与亲水区之间的结构对比度来降低亲和力。
关于生成式AI和AI辅助技术的声明
在撰写过程中，作者使用了Paperpal和ChatGPT 5.2工具来纠正语法错误并提升文本流畅性。使用这些工具后，作者对内容进行了审查和编辑，并对发表文章的内容负全责。
作者贡献声明
- Yash Raj Singh：撰写初稿、方法学设计、实验研究、数据分析、数据整理
- Roberto Laganà Vinci：撰写初稿、软件开发、方法学设计、实验研究、数据分析
- Katarzyna Ewa Greber：实验研究
- Julia Nicman：实验研究
- Agnieszka Gajewicz-Skretna：数据可视化、验证、数据分析、概念化
- Francesca Rigano：撰写与编辑、数据分析
- Katia Arena：撰写与编辑
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了波兰国家科学中心（资助编号：2022/47/D/NZ7/01043）的资助。
