血管紧张素转换酶2通过抑制血管紧张素II/AT1R受体，增强了近端肾小管细胞中由巨蛋白（megalin）介导的白蛋白内吞作用

《Journal of Physiology》：Angiotensin-converting enzyme 2 enhances megalin-mediated albumin endocytosis in proximal tubule cells by restraining Angiotensin II/AT1R

近端小管上皮细胞通过受体介导内吞高效转运白蛋白，ACE2抑制Ang II/AT1R通路并上调megalin表达增强转运能力，其表达下降与肾病患者蛋白尿相关。

　　

摘要

近端小管上皮细胞（PTEC）对白蛋白的转运在生理条件下能有效防止白蛋白尿的发生。这一过程是通过受体介导的内吞作用实现的，涉及的受体复合体包括megalin、cubilin和amnionless。有证据表明，肾素-血管紧张素系统（RAS）的成分能够调节近端小管（PTs）中的白蛋白转运。然而，血管紧张素转换酶2型（ACE2）对这一过程的影响仍不确定。在HEK-293细胞中过表达ACE2会选择性增加受体介导的白蛋白内吞作用，而不会影响液相内吞作用。这种效应与白蛋白在细胞表面的结合增加以及megalin表达的增加相关。使用ACE2抑制剂MLN-4760处理后，可以以血管紧张素II（Ang II）/AT1R依赖的方式阻断ACE2过表达引起的白蛋白内吞作用增强。这些结果在LLC-PK1细胞中也得到了验证。通过使用小鼠白蛋白过载模型，我们观察到蛋白尿和近端小管白蛋白重吸收减少与ACE2蛋白表达降低有关。利用RNA-Seq数据库，我们证实了肾病患者中ACE2表达降低与蛋白尿之间存在关联。我们的研究结果表明，ACE2可以抑制Ang II/AT1R通路，并增加megalin的表达，从而增强近端小管的白蛋白转运。这一通路在实验模型和肾病患者中发生了改变。

关键点

• ACE2过表达会增加近端小管的白蛋白转运。
• ACE2过表达会增加megalin的表达。
• ACE2通过抑制Ang II/AT1R信号通路来增加白蛋白转运。
• Akt的激活介导了ACE2诱导的白蛋白转运增加。
• 在小鼠模型和患者中，ACE2表达降低与蛋白尿相关。

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