《Cancer Reports》：Establishment of a Model to Predict the Prognosis of Endometrial Carcinoma Using Tumor-Infiltrating Lymphocytes Evaluated With Artificial Intelligence: A Retrospective Analysis
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为建立基于人工智能（AI）评估肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的子宫内膜癌（EC）预后预测新模型，研究人员回顾性分析了659例患者。结果发现，TILs高密度组患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著优于低密度组，且TIL状态是PFS和OS的独立预后因素。该研究为利用AI量化TILs以精准预测EC预后提供了新方法。
子宫内膜癌是女性最常见的妇科恶性肿瘤之一。在临床管理中，准确评估患者的预后对于制定个性化治疗方案至关重要。传统的预后评估多依赖于临床病理特征，如分期、组织学分级等，但这些方法有时存在观察者间差异，且对肿瘤微环境的免疫状态关注不足。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）作为肿瘤微环境的关键组成部分，已被证实与包括子宫内膜癌在内的多种癌症的预后相关。然而，如何客观、精准、高效地定量评估TILs，一直是病理诊断领域的挑战。现有指南对TILs的评估区域和计数方法缺乏统一标准，手动评估又耗时耗力且易受主观影响。近年来，人工智能（AI）在病理图像分析中展现出巨大潜力，但在子宫内膜癌TILs评估中的应用尚缺乏报道。因此，开发一种基于AI的、标准化的TILs评估模型，对于实现子宫内膜癌预后的精准预测具有重要的临床意义。
为了应对这一挑战，日本防卫医科大学的研究团队在《Cancer Reports》上发表了一项研究，旨在建立并验证一个基于AI评估肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的新型模型，用于预测子宫内膜癌（EC）患者的预后。
研究者开展此项研究，主要运用了以下几项关键技术方法：首先，他们回顾性地纳入了1989年至2022年间接受手术治疗的659例子宫内膜癌患者，构成了本研究队列。其次，利用数字化病理扫描系统（NanoZoomer SQ）对每例患者包含肿瘤最深处浸润前沿的一张H&E染色切片进行数字化。然后，采用HALO软件结合AI算法，在数字化切片上手动标注肿瘤浸润前沿，并自动标注出以该前沿为中心、向间质和肿瘤两侧各延伸250μm（总宽度500μm）的矩形区域作为TILs评估区域。接着，使用Object Phenotyper模块训练AI分类器来自动识别和计数该区域内的淋巴细胞，并通过F1分数（0.81）验证了AI检测与人工标注的一致性。最后，根据受试者工作特征（ROC）曲线确定的临界值，将患者分为高TILs组和低TILs组，并采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型进行生存分析和多因素分析，同时通过免疫组织化学（IHC）评估了四种错配修复（MMR）相关蛋白（MLH1, PMS2, MSH2, MSH6）的表达状态以确定MMR状态。
研究结果
1. 患者分组与基线特征
在659例患者中，346例（52.5%）被划分为高TILs组，313例（47.5%）为低TILs组。与低TILs组相比，高TILs组的患者更常处于较早的国际妇产科联盟（FIGO）分期、肌层浸润深度<1/2的比例更高，并且错配修复缺陷（dMMR）的频率也显著更高（p < 0.01）。
2. 生存分析结果
生存分析显示，高TILs组患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著优于低TILs组（两者p < 0.01）。
3. 多因素分析结果
多因素分析证实，TILs状态是PFS（风险比[HR] 0.61， 95%置信区间[CI] 0.43–0.87； p < 0.01）和OS（HR 0.54， 95% CI 0.33–0.86； p = 0.01）的独立预后因素。这意味着高TILs状态与更低的疾病进展和死亡风险相关。
4. 亚组分析结果
在按组织学亚型进行的亚组分析中，TILs状态在侵袭性类型（如高级别子宫内膜样癌、浆液性癌等）中是PFS和OS的显著预后因素，但在非侵袭性类型中未显示预后意义。在按MMR状态进行的亚组分析中，在dMMR患者中，TILs状态是PFS和OS的显著预后因素；而在错配修复完整（pMMR）患者中，TILs状态仅与PFS显著相关，与OS无关。
研究结论与讨论
本研究的结论明确：基于人工智能对肿瘤浸润前沿周围区域的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）进行量化评估，可以准确且显著地预测子宫内膜癌（EC）患者的预后。高TILs密度与更好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关，并且是独立的有利预后因素。
这项研究的意义重大。首先，它成功地将人工智能技术应用于子宫内膜癌TILs的客观、定量评估中，其AI分类器达到了较高的准确性（F1分数0.81），为解决传统手动评估的主观性和不一致性问题提供了可行的技术方案。其次，研究明确了在肿瘤浸润前沿两侧各250μm的特定区域内评估TILs具有预后预测价值，为未来建立标准化的TILs评估方法提供了重要的区域定义参考。此外，研究还进一步验证了TILs状态与dMMR等已知分子特征的相关性，支持了其在肿瘤免疫微环境中的生物学合理性。
在讨论中，作者也指出了本研究的局限性，包括回顾性单中心设计、未进行基于RNA测序或单细胞转录组学的正交验证、未评估POLE（DNA聚合酶ε）突变状态、浸润前沿为手动标注可能引入变异，以及缺乏外部独立队列验证等。未来的研究方向应包括开展前瞻性多中心研究、整合POLE状态等更多分子标志物、扩大AI训练数据集以覆盖更多组织学亚型，并利用独立队列和更先进的组学技术进行验证，以进一步巩固该AI模型的普适性和临床转化潜力。
总而言之，这项研究为利用人工智能工具量化肿瘤免疫微环境、从而提升子宫内膜癌预后分层精度开辟了新途径。它标志着数字病理和人工智能在妇科肿瘤精准医疗中的应用迈出了坚实的一步，为开发更客观、可重复的免疫相关生物标志物评估体系奠定了重要基础。
