急性身体或心理应激会触发一系列反应，以对抗即时威胁、应对压力源并维持身体稳态[[1], [2], [3], [4]]。这些应激反应包括交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺系统的反应。临床研究和实验动物模型的研究都表明，急性应激反应在性别之间存在差异[[5], [6], [7], [8]]。此外，反复或慢性应激会导致这些应激反应的脱敏，从大脑中的神经元活动到激素释放[[14], [15], [16], [17], [18]]，而且这种脱敏也可能表现出性别依赖性[[19,20]]。应激诱导的脱敏的一个主要特征是，大脑中对应激敏感区域的神经元活动对重复出现的应激刺激的反应性降低。大脑是应激的重要靶标，因为它在感知、传递和整合应激信号以促进全身应激反应中起着关键作用。然而，不同脑区如何协调以适应应激，以及这些过程在慢性应激期间如何发生脱敏，尤其是性别差异在急性应激和慢性应激下的表现，仍不清楚。
慢性应激对身体有显著的负面影响，无论是生理上还是心理上。事实上，长期或反复的身体或心理应激已被证实会导致人类出现神经精神障碍，如焦虑、抑郁、创伤后应激障碍（PTSD）和精神分裂症[[2,4,21,22]]。此外，慢性应激还可能导致中枢神经系统（CNS）以外的系统性疾病，如心血管疾病、胃肠道疾病和代谢功能障碍[[23], [24], [25], [26]]。此外，神经精神障碍在男性和女性中的发病率也有明显差异。男性患注意力缺陷多动障碍和精神分裂症的风险更高[[27,28]]，而女性患抑郁症和PTSD的发病率则是男性的两倍[[29,30]]。动物研究的数据也显示，长期的心理社会压力和限制应激会导致啮齿动物出现类似焦虑的行为、类似抑郁的行为和认知障碍[[31], [32], [33], [34]]，且这些结果存在性别差异[[35]]。尽管在动物和人类中对急性应激和慢性应激的反应存在这些已知的性别差异，但其背后的机制仍不清楚。
越来越多的文献强调了在分子、激素和行为层面上的性别差异。在分子水平上，人类和啮齿动物模型中，雄性和雌性在应激相关基因的表达上存在差异，包括糖皮质激素受体和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）等神经肽[[36]]。从激素角度来看，许多啮齿动物研究和部分人类数据表明，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的调节和反应性在性别之间存在差异，雌性通常对压力源表现出更强烈和更持久的糖皮质激素反应[[37]]。从行为角度来看，这些分子和内分泌差异转化为人类在应激暴露后的不同应对策略、易感性和行为结果[[38]]。尽管越来越认识到这些性别特异性特征，但在慢性应激条件下支持这些特征的神经活动模式仍不清楚，尤其是在与急性应激相比时，慢性应激涉及不同的神经适应过程。
丘脑、杏仁核、中脑和后脑等脑区在应激反应的协调中起着核心作用[[39]]。下丘脑调控HPA轴的激活，杏仁核介导情绪和威胁相关的处理，而中脑和后脑结构则调节应激反应的自主神经和行为成分[[40]]。然而，在反复应激条件下这些区域之间的动态相互作用，以及这些模式在性别之间的差异，仍不甚明了。这一知识空白限制了我们确定导致性别特异性应激相关障碍易感性或抵抗力的神经生物学基础的能力。为了填补这一知识空白，像c-Fos这样的早期响应基因为映射应激下的神经元激活提供了宝贵的工具。作为一种由突触刺激快速上调的转录因子，c-Fos可以在特定时间窗口内可靠地反映神经元激活情况[[41]]。通过定量分析大脑各区域的c-Fos阳性细胞，研究人员可以推断急性应激和慢性应激分别激活了哪些神经回路，并识别性别差异在区域激活模式中的表现。此外，区域间共激活模式和连接性的变化可以揭示功能网络的重组，这是慢性应激诱导的可塑性的标志。研究这些性别依赖性的变化，无论是局部活动还是网络层面的整合，对于理解慢性应激如何不同地影响雄性和雌性的大脑功能至关重要。
本研究旨在探讨急性应激和慢性应激如何影响雄性和雌性小鼠的神经激活模式。我们假设慢性应激会导致神经活动和大脑连接性的性别特异性适应。为此，我们将小鼠暴露于单次限制应激（急性应激）或连续十天的每日限制应激（慢性应激），并通过c-Fos免疫组化技术量化神经元激活情况。我们还测量了皮质酮水平以检查激素反应，并分析了关键脑区中的协同神经激活模式。通过这种方法，我们试图阐明性别依赖性应激反应的神经相关性，并深入了解驱动应激相关疾病性别偏见的机制。
