吡非尼酮和菲塞汀对博莱霉素诱导的肺纤维化心脏组织中细胞凋亡及氧化应激机制的影响

《Journal of Molecular Histology》：Effects of pirfenidone and fisetin on apoptosis and oxidative stress mechanisms in heart tissue of bleomycin-induced pulmonary fibrosis

BLM诱导的心肌毒性机制及PFD/FST联合治疗效应研究显示，联合用药较单药更有效抑制凋亡信号通路并恢复氧化平衡，未出现纤维化。

　　

摘要

博莱霉素（BLM）是一种化疗药物，已被证实可引发严重的肺部和心脏毒性。吡非尼酮（PFD）是一种公认的抗纤维化药物，而非瑟汀（FST）是一种天然存在的心脏保护性黄酮醇。本研究的目的是评估博莱霉素引起心脏损伤的潜在机制，并探讨吡非尼酮与非瑟汀联合治疗的潜在保护作用。四十只雄性Wistar白化大鼠被随机分为五组（每组8只）：对照组（气管内注射生理盐水），以及四组在第一天接受单次气管内注射博莱霉素（5 mg/kg）：仅接受博莱霉素治疗、博莱霉素+吡非尼酮（50 mg/kg，口服）、博莱霉素+非瑟汀（25 mg/kg，口服）和博莱霉素+吡非尼酮+非瑟汀（50 mg/kg吡非尼酮和25 mg/kg非瑟汀，口服）。诱导后，各组通过灌胃方式每天接受治疗，持续14天。心脏损伤通过苏木精-伊红染色进行评估。内质网应激介导的细胞凋亡和氧化应激通过免疫组化（GADD153、Caspase-3）、基因表达分析（Bax/Bcl-2）和生化检测进行评估。研究表明，博莱霉素会导致严重的心脏结构损伤，表现为持续存在的嗜酸性心肌细胞和出血区域。虽然单独使用吡非尼酮或非瑟汀治疗可以一定程度上改善组织学状况，但联合治疗（博莱霉素+吡非尼酮+非瑟汀）在保护心脏组织结构方面表现出更好的效果。从生化和免疫组化的角度来看，博莱霉素组表现出显著升高的Bax/Bcl-2比值、升高的caspase-3和GADD153表达水平以及加剧的氧化应激指标。相反，联合治疗显著抑制了这些促凋亡信号通路，并比单独使用任一药物更有效地恢复了氧化平衡。在这一急性阶段，所有组均未观察到广泛的心脏纤维化。与单一疗法相比，吡非尼酮和非瑟汀的联合治疗对博莱霉素引起的毒性具有更强的心脏保护作用，这是通过显著减弱促凋亡信号通路和恢复氧化平衡（GSH、MDA、MPO）实现的。这些发现表明，同时针对内质网应激和氧化途径的多靶点治疗方法可能比单一药物疗法更有效地缓解与肺纤维化模型相关的心脏并发症。