《International Cancer Conference Journal》：Molecular pathology provides significant insights into the diagnosis and treatment of cancer of unknown primary origin: a case report of an extremely rare male occult breast apocrine cancer
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本期推荐一篇关于原发灶不明肿瘤（CUP）诊疗突破的病例报告。针对一例以骨痛、多发骨及大体积肝转移为首发表现、初诊为CUP的56岁男性患者，研究者通过组织形态学观察结合免疫组化（IHC）检测，最终确诊为极罕见的隐匿性大汗腺乳腺癌。结果显示，经验性卡铂联合紫杉醇（CBDCA+PTX）化疗实现了肝转移的近完全缓解，且IHC证实肿瘤呈雄激素受体（AR）阳性、雌激素受体（ER）阴性、GCDFP15阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）过表达伴基因扩增。该研究强调了分子病理在CUP溯源中的核心价值，提示针对HER2等靶点的精准治疗有望显著改善此类罕见病例预后。
在肿瘤学的浩瀚星图中，有一类被称为“原发灶不明肿瘤”（Cancer of Unknown Primary, CUP）的神秘存在。它们就像没有留下指纹的罪犯，当医生发现身体各处布满了转移的“犯罪现场”——比如骨骼和肝脏的广泛侵袭——却怎么也找不到最初的“作案窝点”。这类肿瘤约占所有恶性肿瘤的2%至5%，由于无法确定原发部位，医生往往无法实施针对性的器官特异性治疗，只能进行经验性化疗，导致患者中位生存期通常仅有6到12个月，预后极差。
然而，随着分子病理学的飞速发展，特别是免疫组化（Immunohistochemistry, IHC）技术的精进，我们有了更锐利的“侦探工具”来寻找这些隐藏的线索。在众多癌症类型中，男性乳腺癌（Male Breast Cancer, MBC）本就极为罕见，仅占所有乳腺癌的不到1%，而其中更为隐秘的“隐匿性男性乳腺癌”（Occult Male Breast Cancer, OMBC）更是凤毛麟角。这类肿瘤的特点是没有明显的乳腺原发灶，却出现了腋窝淋巴结或其他部位的转移。如果在OMBC中遇到一种名为“大汗腺癌”的特殊亚型，那简直就是罕见中的罕见，此前全球文献报道屈指可数。
正是在这样的背景下，一项发表于《International Cancer Conference Journal》的病例报告，为我们揭示了分子病理学如何在绝境中寻得生机。研究人员面对一位以背痛和多发骨、肝转移就诊的56岁男性，起初也被其复杂的临床表现所困扰，初步诊断为预后不佳的CUP。但通过抽丝剥茧般的病理分析与分子检测，团队不仅锁定了隐匿的原发灶，还找到了关键的分子靶点，为患者赢得了长达16个月的病情控制期。这一案例不仅是对罕见病诊疗的一次成功探索，更是对CUP诊疗范式转变的有力佐证。
为了解开这个医学谜题，研究人员采用了多学科协作的诊断模式。首先，对患者进行了全面的影像学评估，包括计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）和正电子发射断层显像/X线计算机体层成像仪（Positron Emission Tomography-CT, PET-CT），以明确肿瘤的负荷与分布。随后，对肝脏转移灶进行了经皮穿刺活检，获取组织标本进行苏木精-伊红染色（Haematoxylin and Eosin, HE）和 periodic acid-Schiff（PAS）染色以观察形态学特征。最为关键的是，研究团队运用了广泛的免疫组化（IHC）染色panel，涵盖了细胞角蛋白（Cytokeratin, CK）7、CK20、GATA结合蛋白3（GATA3）、巨囊性病液体蛋白15（Gross Cystic Disease Fluid Protein 15, GCDFP15）、乳腺珠蛋白（Mammaglobin）、雄激素受体（Androgen Receptor, AR）、雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）、孕激素受体（Progesterone Receptor, PgR）以及人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2）等关键标志物，并通过双色原位杂交（Dual-color In Situ Hybridization, DISH）技术确证了HER2的基因扩增情况。此外，还检测了程序性死亡配体1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）的表达水平及错配修复（Mismatch Repair, MMR）蛋白状态。
Case report
病例报告详细描述了一位56岁男性患者的诊疗历程。患者于2024年7月因下背部及双下肢疼痛就诊，血液检查显示肝酶轻度升高，增强CT发现以肝脏S6区域为中心的多发肿块，骨扫描和PET-CT进一步证实了累及几乎整个脊柱的多发骨转移。初次肝脏肿瘤穿刺活检显示为低分化腺癌，免疫组化提示CK7阳性、CK20阴性，但由于当时未发现原发灶，患者被转诊至上级医院，初诊考虑为CUP。转诊过程耗时约2个月，患者一般状况尚可，但肿瘤标志物显著升高，前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen, PSA）正常排除了前列腺癌。鉴于病情进展迅速且原发灶不明，医疗团队决定采用经验性的卡铂（Carboplatin, CBDCA，AUC=3.5）联合紫杉醇（Paclitaxel, PTX，120 mg/m2）方案进行化疗。虽然患者在首次给药后遭遇了4级发热性中性粒细胞减少症并继发脓毒症，但在积极支持治疗后恢复，并调整了后续化疗剂量，同时每月给予骨改良药物地舒单抗（Denosumab）治疗骨转移。
Discussion
讨论部分深入分析了该病例的独特性与临床价值。全球范围内，OMBC在所有男性乳腺癌中占比极低，约为0.13%，换算成所有乳腺癌的比例仅为0.09%。文献回顾显示，既往报道的14例OMBC中，绝大多数（67%）表现为腺癌，且首发症状多为腋窝肿块，仅1例为前胸壁肿瘤，仅2例出现骨转移，而大汗腺癌亚型更是只有1例。相比之下，本例患者无腋窝病变，主要表现为骨转移，且被确诊为大汗腺癌，这在医学上尚属首例，极大地丰富了OMBC的临床图谱。研究再次印证了IHC在CUP诊断中的基石作用，特别是CK7+/CK20-的模式，以及GATA3、GCDFP15和乳腺珠蛋白的表达，为推断乳腺起源提供了强有力的证据。值得注意的是，本例大汗腺癌表现出典型的分子特征：ER阴性、AR阳性、GCDFP15阳性，且高达30%-60%的此类肿瘤常见的HER2阳性也在本例中得到证实（IHC 3+，DISH显示基因扩增>12拷贝）。尽管初始化疗方案并非针对乳腺癌的标准方案，但CBDCA+PTX却意外地展现出了惊人的疗效，3个疗程后肝脏转移灶即接近完全缓解，16个月后仍维持良好控制。这一结果提示，对于某些特定的晚期乳腺癌，含铂方案和紫杉类药物依然具有显著的临床活性。
Conclusion
结论部分总结了本研究的核心发现。最初被诊断为预后极差的CUP的患者，最终通过细致的显微镜观察和分子病理分析，确诊为伴有HER2过表达和PD-L1高表达（CPS=30）的隐匿性大汗腺乳腺癌。这一诊断的转变直接影响了治疗策略，使得未来引入抗HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗Trastuzumab和帕妥珠单抗Pertuzumab）成为可能，同时也提示PD-1/PD-L1抑制剂可能有效。该研究强有力地证明，对于CUP患者，绝不能轻易放弃对原发灶的探寻，精准的分子病理诊断是避免遗漏潜在治疗应答者、实现个体化精准医疗的关键所在。
