脂钙素2通过Hippo/YAP1/HIF1α轴激活糖酵解，从而促进乳头状甲状腺癌的进展

《Journal of Endocrinological Investigation》：Lipocalin 2 promotes papillary thyroid cancer progression through activation of glycolysis via Hippo/YAP1/HIF1α axis

LCN2在PTC中高表达并激活Hippo/YAP1/HIF1α通路促进肿瘤进展，通过增强糖酵解驱动细胞增殖、迁移和侵袭，体内实验证实其沉默抑制肿瘤生长。

　　

摘要

背景

脂钙素-2（LCN2）是一种分泌型糖蛋白，与炎症、代谢和肿瘤进展有关，已被发现是癌细胞增殖和转移的关键调节因子。然而，其在乳头状甲状腺癌（PTC）中的作用仍不明确。

方法

通过逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和免疫组化（IHC）检测了PTC及其相邻正常组织中LCN2的表达情况。在LCN2敲低或过表达后，使用Cell Counting Kit-8（CCK-8）、集落形成实验、Transwell实验、伤口愈合实验和流式细胞术评估了细胞的增殖、迁移和侵袭能力。通过Seahorse细胞外通量分析评估了细胞的糖酵解能力，并通过RT-qPCR检测了与糖酵解相关的基因表达。通过高通量测序鉴定LCN2敲低后的差异表达基因（DEGs），并利用基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析探讨潜在的机制。通过共免疫沉淀、萤光素酶报告基因实验和染色质免疫沉淀（ChIP）研究了Hippo/YAP1/HIF1α轴在LCN2介导的糖酵解激活中的作用。在体内实验中，将LCN2稳定敲低的BCPAP细胞注射到裸鼠体内，并监测肿瘤生长情况。

结果

与对照组相比，LCN2在PTC组织和细胞中的表达显著升高，其高表达与甲状腺外扩展和淋巴结转移密切相关。体外实验表明，LCN2敲低显著抑制了PTC细胞的增殖、迁移、侵袭和糖酵解，而过表达则产生了相反的效果。这些效应可被糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）逆转。体内实验显示，LCN2的沉默显著抑制了肿瘤生长。GO和KEGG分析表明，LCN2可能通过Hippo信号通路调节PTC中的糖酵解。从机制上看，LCN2直接作用于YAP1，进而调节HIF1α的转录活性，从而促进糖酵解。

结论

LCN2在PTC中高表达，并通过激活Hippo/YAP1/HIF1α轴促进糖酵解、增殖、侵袭和迁移。本研究阐明了LCN2/YAP1/HIF1α轴在PTC中的致癌机制，为分子治疗提供了潜在的目标。