《Circulation: Genomic and Precision Medicine》：Tumor Whole-Genome Sequencing for Prediction of Venous Thromboembolism in Patients With Metastasized Solid Cancer
编辑推荐：
本研究针对癌症患者静脉血栓栓塞（VTE）风险预测难题，探索肿瘤全基因组测序数据的临床应用价值。通过对3087例转移性实体癌患者的多组学数据分析，构建了包含临床特征、种系变异及14个关键体细胞突变的预测模型，其一致性指数达0.77，显著优于现有Khorana评分（0.55），为精准预防癌症相关血栓提供了新策略。
静脉血栓栓塞（VTE）这个“隐形杀手”，早在19世纪就被发现与癌症有着千丝万缕的联系。对于正在接受系统治疗的癌症患者来说，发生VTE的风险比普通人群高出约20倍，这不仅会大幅增加患者的痛苦、降低生活质量，还会带来沉重的医疗负担。目前国际指南推荐使用Khorana VTE风险评分来识别高风险患者，但这个评分仅依靠癌症类型、血红蛋白水平、白细胞计数、血小板计数和身体质量指数这5个临床变量，判别能力有限，曲线下面积仅在0.55到0.65之间徘徊，迫切需要更精准的预测工具。除了这些临床因素，来自生殖细胞DNA的种系变异和肿瘤组织DNA的体细胞突变，是否也在VTE的发生中扮演重要角色呢？过去的研究大多集中在少数驱动基因突变上，而肿瘤全基因组层面的体细胞突变与VTE的关系，一直是个未被探索的领域。
为了填补这一空白，研究人员开展了一项极具前瞻性的研究，相关成果发表在《Circulation: Genomic and Precision Medicine》。他们利用荷兰12个癌症中心的CPCT-02研究队列数据，对3087例转移性或局部晚期实体癌患者进行了深入分析。研究旨在评估肿瘤全基因组测序数据，结合种系遗传变异和临床预测因子，能否显著提升VTE风险的预测能力。
研究人员采用了多个关键技术方法。首先，研究基于CPCT-02队列，纳入了3087例符合系统治疗条件的转移性实体癌患者，随访12个月，由两名研究者 adjudicate VTE事件。其次，利用全基因组测序技术获取了患者的种系和肿瘤体细胞突变数据，包括297个单核苷酸多态性（SNP）的多基因风险评分（PRS）和全基因组水平的体细胞突变特征。然后，采用Cox比例风险回归模型分析临床、种系和体细胞因素与VTE的关联，并通过250次bootstrap抽样校正乐观偏差，计算一致性指数（C-index）评估模型区分度，同时采用Fine and Gray模型计算亚分布风险比（SHR）。
研究结果部分，通过一系列严谨的分析得出了重要结论。
在“临床预测因子与静脉血栓栓塞的关联”中，研究发现高风险癌症类型（HR 2.23，95% CI 1.67–2.98）和极高风险癌症类型（HR 3.12，95% CI 2.14–4.55）与VTE显著相关，此外对数转换的白细胞计数、铂类化疗、ECOG体能状态≥2、既往VTE史、对数2转换的血小板计数和血红蛋白平方值也与VTE独立相关。
“种系预测因子与静脉血栓栓塞的关联”显示，非O型血与VTE无关，而扩展的297-SNP多基因风险评分每增加1分，VTE风险升高2.11倍（95% CI 1.45–3.06）。
“肿瘤突变预测因子与静脉血栓栓塞的关联”最为引人注目。在7501个体细胞基因突变中，129个与VTE显著相关。其中POLR2E（HR 3.34）、PALM（HR 3.73）、TBX22（HR 2.47）和ELANE（HR 3.22）等基因的突变与VTE风险显著升高相关。肿瘤突变特征方面，结构性变异总数每增加1000个，VTE风险增加21%（HR 1.21，95% CI 1.07–1.37），全基因组复制也与VTE风险增加相关。
“探索性预测模型”部分构建了三个模型。仅含临床预测因子的模型1，校正后C-index为0.66；加入种系变异的模型2，C-index提升至0.67；而结合了临床、种系变异和14个关键体细胞突变的模型3，校正后C-index达到0.77，显著优于当前的Khorana评分（0.55，P<0.005）。在分层分析中，模型3定义的高风险组12个月VTE累积发生率高达16.1%，是低风险组（5.1%）的3倍以上（SHR 3.44，95% CI 2.13–4.75），而Khorana评分高风险组仅为9.5%。
研究结论和讨论部分强调了这项工作的重大意义。这是首次系统性地证明，肿瘤全基因组测序数据能够显著提升癌症患者VTE风险的预测精度，超越了传统的临床评分。研究中发现的多个与VTE相关的体细胞突变，如CDKN2A、ELANE、TBX22、PCDH7等，为深入理解癌症相关血栓形成的病理生理机制提供了新的线索。例如，ELANE可能通过中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）促进血栓形成，而CDKN2A则可能通过上调促凝蛋白podoplanin和组织因子发挥作用。这些发现不仅具有重要的临床转化价值，也为未来的基础研究指明了方向。
尽管研究存在一定的局限性，如VTE事件数相对较少可能导致过拟合风险，且缺乏外部验证队列，但其开创性的工作为精准医疗时代的血栓预防提供了新的思路。随着全基因组测序成本的下降和液体活检技术的发展，未来在临床实践中，医生或许可以同时利用肿瘤基因信息来指导抗癌治疗和预防致命性血栓，真正实现“一石二鸟”的个体化医疗策略。
