《Nanoscale》：Integrating green chemistry into SPION development: a theranostic study on prostate cell models
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本研究针对传统合成SPIONs生物相容性差、功能单一等问题，利用Nymphaea alba叶提取物开发绿色合成Fe3O4@Au@Gd纳米平台，系统评估其理化性质、MRI对比度、磁热疗及放射增敏效能，证实该平台可通过Au驱动60Co γ射线ROS依赖性放射增敏，Gd增强磁热疗效率，实现前列腺癌细胞选择性杀伤，为可持续肿瘤诊疗提供新策略。
引言：当“绿色化学”遇见癌症纳米诊疗——解决传统方法的痛点
前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，传统放疗和化疗面临正常组织损伤、耐药性等挑战。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）作为多功能诊疗平台，集磁共振成像（MRI）对比增强、磁热疗（MH）和放射增敏于一体，有望突破这些局限。然而，传统SPIONs合成依赖化学还原剂和聚合物包覆（如右旋糖酐），存在涂层易脱落、胶体稳定性差、批次差异大等问题，且功能单一难以满足多模态诊疗需求。
更棘手的是，裸SPIONs因表面不稳定易释放铁离子，催化产生活性氧（ROS）导致非特异性细胞损伤；而商业化右旋糖酐包覆制剂（如Resovist?）在生理介质中易聚集，影响MRI性能和生物分布。此外，如何在同一平台整合多种功能（如MRI对比、磁热疗、放射增敏）并保持高生物相容性，仍是未解难题。
为此，研究者提出“绿色化学”解决方案——利用植物提取物中的多酚、黄酮等天然成分，同时充当还原剂和稳定剂，制备生物相容性更好的SPIONs。其中，金包覆SPION杂化体系（Fe3O4@Au）不仅能稳定铁氧化物核心，还可作为钆（Gd）配体的支架，实现T1/T2双对比MRI。但不同合成路线对纳米平台的理化性质、诊疗性能的影响尚不明确。
基于此，研究团队以罗马尼亚多瑙河三角洲的Nymphaea alba（白睡莲）叶提取物为绿色媒介，开发新型Fe3O4@Au@Gd纳米平台，并与传统右旋糖酐包覆体系进行头对头比较，旨在阐明绿色合成的优势及其在前列腺癌多模态诊疗中的应用潜力。
关键技术方法概述
研究采用共沉淀法（pH 9.6）制备裸SPIONs（SPpH），分别通过右旋糖酐包覆（SP-Dx）和N. alba叶提取物介导（SP-LV）构建两种纳米平台，进一步金包覆（HAuCl4还原）及TDOTA配体螯合Gd3+，获得SP-Dx-Au-Gd与SP-LV-Au-Gd系列样品。通过紫外-可见光谱（UV-Vis）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、质子诱导X射线发射（PIXE）、粉末X射线衍射（PXRD）、透射电镜（TEM）、动态光散射（DLS）、57Fe穆斯堡尔谱、超导量子干涉仪（SQUID）等技术表征理化性质与磁学性能；利用7T MRI评估T1/T2弛豫率；采用交变磁场（AMF，16 kA m-1，140 kHz）测试磁热疗比吸收率（SAR）；以人前列腺癌细胞（PC3）和正常前列腺上皮细胞（RWPE-1）为模型，结合60Co γ射线辐照（2 Gy）、MTT法、ROS荧光探针（H2DCF-DA）及细胞TEM分析生物学效应。
研究结果：从结构到功能的系统性解析
一、 理化性质表征：绿色合成实现高效Gd负载
UV-Vis与FTIR光谱证实，SP-LV平台保留了SPION核心的光学特征（205–270 nm和310–390 nm吸收峰），金包覆后出现520–550 nm等离子共振峰，且叶提取物的羟基、氨基特征峰随功能化逐步减弱。PIXE定量显示，绿色合成的SP-LV-Au1-Gd具有最高的Gd掺入量（~23%），远高于右旋糖酐体系的~3.7%，且Fe:Au比例（~4.4:1）更利于保留磁性核心。
PXRD与TEM表明，所有样品均为类球形单晶，结晶尺寸约18 nm，与右旋糖酐体系相当。但SP-LV-Au1-Gd的粒径增至26.2 nm（Gd功能化后），DLS测得的流体动力学直径（~29 nm）略大于TEM值，反映包覆层与溶剂化作用。Zeta电位显示SP-LV平台带负电（-36至-3 mV），Gd功能化后电位趋近中性，提示表面电荷受组分调控。
二、 57Fe穆斯堡尔谱与磁学性能：揭示磁结构与Gd增强效应
室温穆斯堡尔谱拟合显示，SP-LV样品由磁铁矿（Fe2.5+八面体位，占~42%）和磁赤铁矿（Fe3+位）组成，与右旋糖酐体系一致。SQUID磁强计证实，所有样品在300 K呈超顺磁性（无剩磁），10 K下出现小矫顽场（~0.015 T）。饱和磁化强度（MSat.）随包覆密度下降，但SP-LV-Au1-Gd在300 K仍达31.5 A m2kg-1，接近有效磁热疗要求（40–70 A m2kg-1）。零场冷却/场冷却（ZFC/FC）曲线验证了超顺磁行为，阻塞温度（TB）因粒径分布呈宽峰。
三、 弛豫度研究与MRI对比：T2主导的双模态潜力
7T MRI弛豫率测定显示，尽管Gd掺入提高了纵向弛豫率（r1），但铁氧化物核心的强横向弛豫率（r2）使r2/r1比值远大于2（按总金属浓度计算），表明平台主要作为T2加权阴性对比剂。SP-LV-Au1-Gd的r1和r2分别为9.2和10.0 mM-1s-1，虽低于临床商用对比剂，但优于多数报道的Gd-金纳米体系。
四、 磁热疗效率：Gd显著提升能量转化
在AMF（16 kA m-1，140 kHz）下，右旋糖酐体系SP-Dx-Au-Gd的SAR最高（97673 W g-1），归因于高MSat.与小尺寸协同。关键的是，Gd掺入显著提升绿色体系的磁热效率：SP-LV-Au1-Gd的SAR从2410 W g-1（无Gd）增至8015 W g-1，SP-LV-Au3-Gd从391 W g-1增至4805 W g-1。这种增强源于Gd的7个未配对电子增加磁矩，以及Gd诱导的磁无序和有效核心尺寸增大，促进奈尔/布朗弛豫能量耗散。
五、 细胞研究：Au驱动放射增敏，Gd强化磁热杀伤
1. 60Co γ射线放射增敏
PC3细胞中，SP-LV-Au1和SP-LV-Au3在20 μg Fe mL-1浓度下显著降低辐照后活力（分别降至57.2%和29.2%），而正常RWPE-1细胞无明显损伤。ROS检测显示，SP-LV-Au3在辐照后3 h和24 h均诱导剂量依赖性ROS升高，与铁催化Fenton反应和金介导二次电子产生相关。细胞TEM揭示，辐照后的SP-LV-Au3处理组出现线粒体致密基质、膜内陷等超微结构损伤，表明氧化应激介导细胞死亡。
2. 磁热疗细胞毒性
MH暴露30分钟后，含Gd平台（尤其是SP-LV-Au3-Gd）对PC3细胞杀伤最强，24–48 h活力持续下降，而对RWPE-1细胞无显著毒性。值得注意的是，MH诱导的细胞死亡与ROS水平无显著相关性，说明Gd增强的磁热效应是主要机制，而非氧化应激。
结论与意义：迈向可持续的精准肿瘤诊疗
本研究首次系统比较绿色与传统合成路线对SPION-Au-Gd纳米平台性能的影响，揭示了“功能分工”的诊疗机制：Au主导60Co γ射线的放射增敏（ROS依赖性），而Gd增强磁热疗效率（磁矩与尺寸效应），二者协同实现前列腺癌细胞的选择性杀伤。绿色合成不仅解决了传统涂层的稳定性问题，还通过植物提取物介导的金还原实现了更高的Gd负载，为多功能纳米平台提供了可持续制备路径。
更重要的是，该平台保留了优异的T2加权MRI对比能力，未来通过优化合成比例（如平衡Au/Gd含量），有望进一步提升MSat.和弛豫率，最终实现“成像引导下的多模态治疗”——术前定位病灶、术中实时监测、术后疗效评估的一体化方案。这一成果发表于《Nanoscale》，为前列腺癌及其他实体瘤的绿色纳米诊疗提供了理论与实验基础，也彰显了跨学科合作（材料、化学、医学）在推动精准医疗中的核心价值。
