《Diagnostic Cytopathology》：The Atypical and Suspicious for Malignancy Categories of the WHO Reporting System for Lymph Node, Spleen, and Thymus Cytopathology: Review of their Diagnostic Utility, Limitations, and Clinical Impact
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这篇综述聚焦于世界卫生组织（WHO）淋巴造血系统细胞病理学报告中的“Atypical”和“Suspicious for malignancy”（SFM）两大诊断灰区类别。文章系统评述了其定义、临床应用、诊断效能（如恶性风险ROM）及局限性（如观察者间一致性低），并通过具体病例阐释了在淋巴结细针穿刺活检（FNAB）实践中，如何结合细胞形态学、流式细胞术、免疫细胞化学及分子检测，以优化诊断分层和患者管理。其核心在于推动标准化诊断，减少不确定性，从而提升FNAB在淋巴结病变评估中的临床价值。
在淋巴结疾病的诊断迷宫中，细针穿刺活检（FNAB）因其微创、高效和经济的特点，常被视为探明肿大淋巴结性质的首选“侦查兵”。然而，淋巴组织病变形态谱系极为宽广，良性反应性增生与恶性肿瘤之间的细胞形态时常“面目相似”，使得精准判读充满挑战。为了应对这一困境，并推动诊断的标准化，世界卫生组织（WHO）淋巴结、脾脏和胸腺细胞病理学报告系统应运而生。该系统包含五个诊断类别，其中“不典型（Atypical）”和“可疑恶性（Suspicious for malignancy, SFM）”这两个中间类别，尤其引人关注，它们如同诊断光谱中的“灰色地带”，既是管理不确定性的关键工具，也折射出当前细胞病理学解读的内在主观性与局限性。
不典型与可疑恶性：定义与诊断效能光谱
“不典型”类别用于那些细胞形态学主要表现为良性，但存在某些轻微异常特征，不足以完全排除恶性的标本。这可能是因为细胞略显单一，让人难以区分是处于静息期的淋巴结还是小细胞淋巴瘤；也可能是因为细胞混合，难以鉴别是反应性滤泡增生还是滤泡性淋巴瘤。此外，标本细胞量少、涂片质量不佳等技术限制也常导致诊断陷入“不典型”的境地。
相比之下，“可疑恶性”类别则用于那些细胞学特征高度提示恶性，但因细胞量不足、样本质量不理想或辅助检测结果不明确，而无法做出明确恶性诊断的病例。例如，涂片中可见高度异型的细胞，或类似霍奇金细胞的单个显著异常细胞，但缺乏足够的辅助证据来确认。
这两个类别的临床价值，通过其截然不同的恶性风险（Risk of Malignancy, ROM）得以量化。“不典型”类别的ROM波动巨大，范围在28.6%至76.9%之间，平均值约为65%。这反映出该类别在应用、患者群体构成以及辅助检测整合方面存在显著的异质性。而“可疑恶性”类别的ROM则 consistently较高，范围在82%至100%，平均值高达约95%。这种明确的恶性风险梯度，为临床医生制定后续诊疗策略（如决定是否需要进行组织活检）提供了关键依据。然而，诊断的可重复性仍是棘手问题。研究表明，对于“不典型”和“可疑恶性”类别，观察者间的一致性非常低（Cohen’s κ值分别为0.075和0.104），凸显了在解读这些“灰色地带”病例时存在的主观性。
临床效用：引导精准诊断的“导航仪”
尽管存在解读挑战，但恰当地使用这两个类别在临床决策中扮演着“导航仪”的角色，其核心价值在于引导后续的诊断检查。当FNAB结果被归类为“不典型”或“可疑恶性”时，通常意味着需要采取进一步措施来明确诊断。
这首先体现在引导获取更多组织样本上，例如重复FNAB、空芯针穿刺活检（CNB）或手术切除活检。其次，是指导选择合适的辅助检测技术。FNAB所获得的材料可以用于多种辅助检测，包括流式细胞术、免疫细胞化学和分子检测。流式细胞术能有效评估B细胞的克隆性（通过轻链限制性分析），帮助区分反应性增生与B细胞淋巴瘤。免疫细胞化学则通过一系列抗体标记，帮助鉴定细胞 lineage（如B细胞、T细胞标记）和特定亚型（如套细胞淋巴瘤相关的Cyclin D1）。分子研究，如荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链式反应（PCR）和下一代测序（NGS），能够检测特定的基因重排或突变，例如滤泡性淋巴瘤相关的t(14;18)易位，为诊断提供分子层面的证据。
辅助检测的选择应个体化，并基于细胞形态学发现和临床背景。例如，对于B细胞过程，若无法进行流式细胞术，建议采用扩展的免疫细胞化学套餐，包括CD20、CD3、CD5、CD10等标记。对于T细胞过程或怀疑转移性肿瘤，则需采用不同的标记组合。
诊断陷阱：形态学的“障眼法”与辅助检测的“双刃剑”
过于依赖细胞形态学可能引入误判的陷阱。例如，反应性淋巴组织增生中，由于涂片人为挤压导致的大免疫母细胞聚集（“同心椭圆”效应），可能被误认为高度恶性淋巴瘤，从而导致不当的“不典型”或“可疑恶性”分类。反之，经典霍奇金淋巴瘤（尤其是结节硬化型）可能因细胞量少或诊断性的霍奇金/里-施细胞罕见而被低估，归入“良性”或“不典型”。
辅助检测也非万能，有时甚至会产生误导。例如，在反应性条件下（如桥本甲状腺炎、艾滋病相关淋巴结病）偶尔可检测到小的单克隆B细胞群体，可能导致过度解读为“可疑恶性”甚至“恶性”。在T细胞淋巴瘤的诊断中，传统的流式细胞术特异性较低，不过随着TRBC1和TRBC2抗体的应用，这一情况已得到改善。因此，必须将辅助检测结果与细胞形态学和临床背景紧密结合，进行综合判读。
病例启示：实践中的“灰色地带”抉择
通过具体病例可以更生动地理解这两个类别的应用场景。例如，一个病例表现为多形性淋巴细胞背景伴明显嗜酸性粒细胞增多，流式细胞术检测到一个小的λ轻链限制性B细胞群体。综合考量后，尽管更倾向反应性过程，但因存在小的非诊断性B细胞克隆，不足以归为“良性”，也未达到“可疑恶性”的标准，故最终归类为“不典型”，建议临床随访。后续随访中淋巴结肿大自行消退，证实了反应性病因。
另一个病例中，患者有黑色素瘤病史，淋巴结FNAB显示坏死背景和含有黑色素的巨噬细胞（ melanophages ），但未见明确恶性细胞。由于临床背景高度可疑，尽管免疫细胞化学未检出黑色素瘤细胞，该病例仍被归类为“可疑恶性”，提示需要重复穿刺或活检。后续的重复穿刺最终确诊为转移性黑色素瘤。这个案例凸显了在临床高危背景下，即使辅助检测不理想，“可疑恶性”类别也能有效警示临床，避免漏诊。
还有一个值得警惕的“假阳性”案例：一位年轻女性因传染性单核细胞增多症导致淋巴结肿大，FNAB显示大量非典型免疫母细胞，形态上极易误认为高级别淋巴瘤。尽管流式细胞术结果为多克隆性，但由于细胞异型性显著，仍被归为“可疑恶性”。后续切除活检证实为良性的传染性单核细胞增多症。这提醒我们，在年轻患者中出现显著非典型免疫母细胞增生时，需警惕此类良性但极具迷惑性的病变。
讨论与展望：走向更精准的标准化
“不典型”和“可疑恶性”类别的应用，反映了技术限制和解读差异的综合影响。其使用需审慎，以保持“良性”类别的高阴性预测值和“恶性”类别的高阳性预测值。当前，这两个类别应用的可变性，主要源于不同诊断医生对诊断阈值的把握、对WHO系统关键诊断标准的理解、以及辅助检测的可及性和使用情况存在差异。
未来，需要通过多中心研究，在不同临床环境和人群队列中进一步明确这两个类别的恶性风险，并将其与组织病理学和临床随访结果相关联，以验证和优化WHO报告系统。推动标准化诊断标准的更广泛应用、建立规范的诊断流程、并整合细胞形态学、免疫表型和分子数据，是减少诊断不确定性、提高观察者间一致性、最终优化患者管理的关键路径。只有通过这样持续的努力，才能使FNAB在淋巴结病变评估中发挥更精准、更可靠的作用，让“灰色地带”变得愈发清晰。
