《International Journal of Endocrinology》：Associations of Dietary and Circulating Choline and Glycine With Bone Mineral Density: UK Biobank Analyses With Mendelian Randomization
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本文通过分析英国生物库（UK Biobank）中18,769名参与者的数据，探讨了膳食与循环中的胆碱、甘氨酸与骨矿物质密度（BMD）的关联。研究发现，循环甘氨酸水平与BMD呈显著负相关，循环胆碱与BMD的关联则存在性别、绝经状态和肾功能差异。孟德尔随机化分析提示，在男性中循环胆碱、在女性中甘氨酸与BMD可能存在潜在因果关联。该研究为营养与骨骼健康的精细化干预提供了新视角。
随着年龄的增长，我们的骨骼会变得“疏松”和脆弱，这背后是一种被称为骨质疏松症的疾病在悄悄作祟。骨质疏松症以骨量减少、骨微结构破坏为特征，显著增加骨折风险，严重影响中老年人的生活质量，已成为一个重大的公共卫生问题。然而，现有的治疗手段有限且效果不一。在探索骨质疏松的预防和治疗策略时，营养因素扮演着关键角色。除了我们熟知的钙和维生素D，近年来，一些“非传统”的营养物质，如胆碱及其相关代谢物，也逐渐进入研究者的视野。胆碱是人体必需的营养素，存在于鸡蛋、红肉、乳制品等食物中，也参与体内多种重要生理过程。但关于它究竟是骨骼健康的“守护者”还是“破坏者”，科学界却存在争议。一些研究认为胆碱对骨骼有益，而另一些研究则提示，高水平的胆碱或其代谢物（如肠道菌群产生的氧化三甲胺TMAO）可能对骨骼代谢产生不利影响，甚至与心血管疾病风险增加有关。这种矛盾的观点使得胆碱与骨骼健康的关系变得扑朔迷离。为了厘清膳食摄入的胆碱、血液循环中的胆碱及其相关代谢物（如甘氨酸）与骨矿物质密度之间的真实关联，并探究其背后是否存在因果联系，来自多国的研究团队利用英国生物库这一大型人群队列资源，展开了一项深入的观察性研究与孟德尔随机化分析。
本研究主要运用了以下几种关键技术方法：
首先，研究利用了英国生物库（UK Biobank）这一大型前瞻性队列，从超过50万参与者中，经过严格的纳入排除标准，最终纳入了18,769名年龄在40-70岁之间的个体进行分析。其次，膳食数据的收集采用了基于网络的24小时膳食回顾工具Oxford WebQ，用于评估膳食胆碱摄入量。第三，循环代谢物（包括总胆碱、磷脂酰胆碱和甘氨酸）的测量采用了Nightingale Health Ltd.开发的高通量核磁共振代谢组学平台。第四，骨矿物质密度的评估采用了跟骨超声密度测定法。最后，在统计分析方面，研究者采用了多元线性回归模型来评估观察性关联，并进一步利用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析方法，基于全基因组关联研究的汇总数据，来推断循环胆碱代谢物与骨矿物质密度之间潜在的因果关系。
研究结果
1. 研究人群特征与相关性
研究共纳入18,769名参与者，平均年龄55.7岁，男性占48.6%。根据循环胆碱水平分位数，参与者特征存在差异。例如，循环胆碱水平较高的组别中女性比例更高、年龄更大、体力活动更多、饮酒者更多，但身体质量指数、血清维生素D水平以及能量、蛋白质和钙的膳食摄入量较低。在调整年龄和性别后，膳食胆碱摄入与循环胆碱水平呈现微弱但显著的正相关。
2. 循环代谢物与骨矿物质密度的关联
在完全调整的模型中，循环甘氨酸水平与BMD呈显著负相关（β = -0.0486, p = 0.004），而循环总胆碱与BMD的关联则呈临界显著负相关（β = -0.0056, p = 0.052）。亚组分析揭示了重要的交互作用。
3. 亚组与交互作用分析
循环胆碱与BMD的关联强度因性别、女性绝经状态和肾功能而异。具体而言，循环胆碱水平与较低的BMD显著相关的情况出现在男性（β = -0.0097, p = 0.032）以及肾功能受损（估计肾小球滤过率eGFR < 90 mL/min/1.73 m2）的个体中（β = -0.01, p = 0.034）。交互作用图显示，随着eGFR（作为连续变量）降低，循环胆碱对BMD的负面影响斜率变得更陡。然而，在女性和肾功能正常的个体中，这种关联不显著。未发现肝功能分层有显著交互作用。
4. 孟德尔随机化分析结果
为评估潜在因果关系，研究者进行了双向孟德尔随机化分析。结果显示，遗传预测的较高循环胆碱水平与男性较低的BMD存在潜在因果关联（β = -0.079, 95% CI: -0.117 至 -0.040, p < 0.001）。同时，遗传预测的较高甘氨酸水平与女性较低的BMD存在潜在因果关联（β = -0.022, 95% CI: -0.037 至 -0.007, p = 0.005）。反向孟德尔随机化分析未提供证据支持BMD对胆碱代谢物水平的影响。
5. 膳食胆碱摄入与骨矿物质密度的关联
在总体人群中，膳食胆碱摄入与BMD无显著关联。然而，在肾功能受损的亚组中，发现了膳食胆碱摄入与BMD的显著负相关（β = -0.0385, p = 0.027）。
6. 敏感性分析
通过剔除极端值、缩尾处理以及对缺失数据进行均值填补等敏感性分析，证实了主要研究结果的稳健性。
结论与讨论
本研究基于英国生物库的大型数据，揭示了循环甘氨酸水平与较低的骨矿物质密度显著相关，而循环胆碱与BMD的关联则表现出人群异质性，特别是在男性和肾功能不全的个体中呈现负相关。孟德尔随机化分析进一步支持了循环胆碱对男性BMD、以及甘氨酸对女性BMD的潜在因果影响。这些发现表明，胆碱和甘氨酸代谢可能在骨代谢中扮演复杂角色。
讨论部分深入剖析了这些结果的意义。首先，本研究观察到的负相关关系，与既往一些报告胆碱对骨骼有益的研究结论不一致。作者分析，这种差异可能源于BMD测量方法（超声 vs. 双能X线吸收法）、种族差异、饮食习惯、遗传因素以及模型调整的协变量（如绝经状态、肾功能、膳食钙和蛋白质摄入）不同。其次，研究强调了亚组分析的重要性。胆碱对BMD的负面影响在男性和肾功能受损者中更明显，这提示了易感人群的存在。一种可能的机制解释是，胆碱在肠道菌群作用下可转化为氧化三甲胺（TMAO），而TMAO在动物和细胞研究中已被证明可通过激活核因子κB（NF-κB）等通路促进骨吸收、抑制骨形成。肾脏是清除TMAO的主要器官，肾功能受损会导致TMAO蓄积，这或许可以部分解释为何在eGFR降低的个体中，胆碱（作为TMAO前体）与BMD的负关联更强。此外，雌激素缺乏可能增加肠道通透性，影响菌群代谢，这也可能是绝经后女性和男性观察到的关联背后的潜在因素。当然，本研究并未直接测量TMAO，因此这一通路仍属推测，胆碱也可能通过其他途径（如甜菜碱、磷脂酰胆碱、乙酰胆碱信号）影响骨骼。
总之，这项研究挑战了“胆碱摄入越多对骨骼越好”的简单观点，指出在特定人群（如男性、肾功能不全者）中，较高的循环胆碱水平可能与较低的骨密度相关。这为理解营养、代谢与骨骼健康之间的复杂关系提供了新的证据，提示未来在制定骨质疏松的膳食预防策略时，需要考虑个体差异，特别是性别和肾功能状态。研究结果也呼吁未来开展更多机制研究，并整合肠道菌群、TMAO等代谢物数据，以全面阐明胆碱代谢影响骨骼健康的具体生物学路径。该论文发表在《International Journal of Endocrinology》期刊上。
