PRC1通过调节糖酵解/乳酸化途径并形成正反馈循环来促进非酒精性脂肪肝病（MAFLD）的进展

《The Journal of Nutritional Biochemistry》：PRC1 promotes MAFLD progression by regulating glycolysis/lactylation axis and forming a positive feedback loop

MAFLD疾病中PRC1蛋白通过激活糖酵解途径促进H4K12乳酸化，形成正反馈循环加速肝脂质堆积和疾病进展，抑制糖酵解可缓解此过程。

　　

Xinlei Zou|Nan Wang|Canghai Guan|Jianjun Gao|Wujiang Shi|Chengru Yang|Shaowu Bi|Tianjie Zhang|Xiangyu Zhong

哈尔滨医科大学第二附属医院普通外科，中国黑龙江省哈尔滨市

摘要

代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MAFLD）是一种全球范围内普遍存在的肝脏疾病，其发病率呈上升趋势，具有进展为肝纤维化和肝细胞癌等终末期疾病的重大风险。糖酵解作为关键的代谢途径，在MAFLD的发病过程中起着重要作用。细胞分裂调节蛋白1（PRC1）与糖酵解途径和慢性肝病密切相关。本研究探讨了PRC1在MAFLD发病机制中的作用，以及其作为疾病进展的关键驱动因素的作用。实验分析证实，PRC1在MAFLD中异常过度表达。在细胞和动物实验中，PRC1的过度表达通过促进甘油三酯和总胆固醇的积累以及脂滴的形成，加剧了肝脏脂肪变性。整合RNA测序和非靶向代谢组学研究确定，糖酵解激活是PRC1介导的MAFLD进展的关键机制。使用2-DG和Oxamate抑制糖酵解可显著减轻脂肪变性。从机制上讲，PRC1驱动的糖酵解过度激活增加了组蛋白H4K12的乳酸化（H4K12la）。进一步的实验结果表明，H4K12la在PRC1启动子区域的富集维持了其表达，从而促进了MAFLD的进展。这种相互作用形成了一个自我强化的“PRC1-糖酵解-乳酸化”正反馈循环，持续了PRC1的过度表达并加速了MAFLD的进展。针对这一反馈循环可能为MAFLD的治疗提供新的策略。

引言

代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MAFLD）是一种以肝脏脂质积累和全身代谢紊乱为特征的疾病[1,2]，与肥胖和2型糖尿病等代谢综合征有很强的相关性[3,4]。MAFLD的发病机制涉及多种因素，包括炎症、氧化应激和细胞凋亡[5,6]。如果不进行治疗，这种疾病可能导致严重的后果，如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌[7,8]。在美洲、欧洲和大洋洲的许多国家，MAFLD的患病率超过20%，尤其是在亚洲[9],[10],[11]，其发病率急剧上升。该疾病的严重后果和发病率的显著增加对人类健康构成了重大威胁。尽管在MAFLD研究方面取得了显著进展，但其发病机制的分子基础仍不完全清楚。因此，有必要更深入地研究MAFLD的潜在调控因素和潜在机制。

糖酵解是一种核心的代谢途径，可将葡萄糖转化为丙酮酸[12]。在无氧条件下，丙酮酸可以转化为乳酸[13,14]。在MAFLD中，糖酵解途径的过度激活不仅促进了甘油三酯（TG）的产生，还导致了乳酸的积累[15,16]。除了破坏细胞内稳态外，增加的乳酸还作为组蛋白乳酸化的底物[17,18]，这是一种最近发现的翻译后修饰[19]。当糖酵解通量增加时，副产物乳酸会共价结合到组蛋白赖氨酸残基上，从而调节染色质结构和基因表达[20,21]。

细胞分裂调节蛋白1（PRC1）是调控细胞分裂和细胞周期进展的关键蛋白[22]。在有丝分裂过程中，PRC1定位于中央纺锤体和分裂沟，促进收缩环的组装和稳定，确保遗传物质在子细胞之间的准确分离[23,24]。最近的研究表明，PRC1是乳腺癌、胰腺癌和肺腺癌等多种癌症发展和进展的关键因素[25,26]。除了其在细胞分裂中的已知功能外，PRC1还被发现与糖酵解途径和慢性肝病密切相关[27,28]。然而，PRC1是否在MAFLD中作为致病驱动因素以及其与表观遗传学乳酸化的相互作用仍不明确。

在本研究中，我们发现PRC1在MAFLD中表达失调，导致肝脏脂质积累。PRC1通过糖酵解途径诱导组蛋白H4K12的乳酸化来调节肝脏脂质代谢。此外，H4K12的乳酸化通过在其启动子区域富集而上调PRC1的表达。这形成了一个PRC1-糖酵解-乳酸化的正反馈循环，维持了PRC1的表达，进而促进了MAFLD的进展。我们的发现揭示了代谢和表观遗传学之间的相互作用，为理解MAFLD的分子机制提供了新的见解。

临床样本

通过经皮肝活检程序，从病理诊断为MAFLD的患者（n=6）和健康对照组（n=6）中收集了肝脏组织样本。该研究的伦理批准已获得哈尔滨医科大学第二附属医院的伦理委员会批准，确保符合《赫尔辛基宣言》的要求。所有参与者在纳入研究前均签署了书面知情同意书。符合条件的患者年龄在18至60岁之间

MAFLD中PRC1的表达过度

对MAFLD相关GSE135251数据库的GSEA分析发现了12条与疾病进展相关的代谢途径（图1A）。继续研究这些信号通路中富集的基因集合，共获得了18个失调基因。进一步分析该数据集后发现，PRC1是MAFLD中失调最严重的基因之一，并与非酒精性脂肪肝病活动评分（NAS）和纤维化有很强的正相关

讨论

MAFLD已成为一个主要的公共卫生挑战，其原因是代谢综合征、肥胖和2型糖尿病的全球发病率不断上升[40,41]。该疾病的特点是脂质代谢、葡萄糖稳态和全身能量平衡的紊乱[42]。最近的研究表明，糖酵解在MAFLD中起着重要作用，包括促进乳酸的产生和调节乳酸化修饰。在这里，我们确定PRC1是一个与疾病相关的驱动因素

结论

总之，我们的发现强调了PRC1在MAFLD中的关键作用。PRC1的过度表达可以通过糖酵解途径促进H4K12的乳酸化。此外，H4K12la在启动子区域的富集维持了PRC1的高表达。PRC1-糖酵解-乳酸化的正反馈循环促进了MAFLD的进展。对PRC1驱动的糖酵解和组蛋白乳酸化的新见解可能为减轻MAFLD的负担提供有希望的治疗靶点

资助

不适用。

数据可用性

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理请求从相应作者处获取。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

作者声明

Xinlei Zou：概念构思、方法学、软件、初稿撰写、数据管理、验证

Nan Wang：概念构思、方法学、软件、初稿撰写、验证

Canghai Guan：概念构思、方法学、软件、数据管理、验证

Jianjun Gao：验证、研究、正式分析

Wujiang Shi：验证、正式分析、写作-审阅与编辑

Chengru Yang：验证、研究

Shaowu Bi：研究、正式分析

Tianjie Zhang：

CRediT作者贡献声明

Xinlei Zou：初稿撰写、研究、正式分析、数据管理。

Nan Wang：可视化、监督、软件、方法学。

Canghai Guan：初稿撰写、验证、方法学、研究、正式分析。

Jianjun Gao：可视化、软件、数据管理。

Wujiang Shi：验证、方法学、研究。Chengru Yang：软件、研究、数据管理。Shaowu Bi：可视化、研究、数据管理。Tianjie Zhang：软件、方法学，

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。