《Scientific Reports》：Target trial emulation of early acetaminophen use and mortality in critically ill stroke patients
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本研究聚焦急性缺血性卒中(AIS)重症患者早期是否使用对乙酰氨基酚(ACE)存争议之问题，团队采用目标试验模拟框架，利用MIMIC?IV与eICU队列，经克隆?删失?加权(CCW)分析发现：ICU入院48 h内早期ACE干预显著降低30天(HR 0.66)与90天(HR 0.70)全因死亡风险，尤在非糖尿病亚组获益更显，为AIS精准体温管理提供真实世界因果证据。
在神经重症监护病房(ICU)，急性缺血性卒中(Acute Ischemic Stroke, AIS)患者常面临高热与疼痛的双重挑战。发热不仅加重脑缺血损伤，还与不良预后紧密相连。对乙酰氨基酚(Acetaminophen, ACE)作为最常用的解热镇痛药，虽被广泛用于控制体温与缓解不适，但其在重症AIS患者中的生存获益一直缺乏高级别因果证据。既往观察性研究易受混杂偏倚干扰，无法回答“早期使用ACE能否真正降低死亡率”这一核心临床问题。为此，研究团队借助大型公开重症数据库，以因果推断前沿方法模拟随机对照试验，试图揭示早期ACE暴露与重症AIS患者短期生存的真实关联。
本研究发表于《Scientific Reports》，依托美国波士顿贝斯以色列女执事医疗中心构建的MIMIC?IV数据库(2008–2019年)纳入1779例成人AIS患者，并以eICU协作研究数据库1182例患者进行外部验证。研究者设定目标试验框架，将ICU入院48小时内接受ACE者归入干预组，未使用者为对照组，运用克隆?删失?权重(Clone?Censor?Weight, CCW)法处理时变混杂与选择偏倚，主要结局锁定30天与90天全因死亡率，辅以竞争风险模型、多维度敏感性分析与预设亚组检验稳健性。
方法学要点
策略上采用目标试验模拟设计，规避传统观察研究的时序混淆；技术上核心为CCW法平衡时变协变量，叠加逆概率加权(IPTW)处理基线差异；队列源自MIMIC?IV(开发集)与eICU(验证集)；统计端以Cox模型计算风险比(HR)，交互作用探察异质性。
主要研究结果
早期ACE暴露与死亡率风险显著负相关
CCW加权后Cox回归显示，早期ACE组90天全因死亡风险较非ACE组下降30%(HR 0.70, 95%CI 0.58–0.84, P<0.001)，30天死亡风险降幅达34%(HR 0.66, 95%CI 0.54–0.81)。竞争风险模型校正非死亡结局竞争后，结果仍稳健，提示早期ACE与改善生存独立相关。
亚组分析揭示表型特异性获益
分层检验发现，无糖尿病史亚组中ACE生存获益更为显著(P交互<0.05)，而糖尿病亚组无统计学差异，暗示代谢状态可能修饰疗效；年龄、卒中严重程度、机械通气状态的亚组间未见明显异质性，支持结论普适性。
敏感性分析巩固因果推断强度
多重敏感性场景下——包括调整不同混杂集、改变暴露定义窗口、剔除早期死亡病例，主要效应值均保持稳定，降低了残余混杂驱动结果的概率，增强“早期ACE可能带来生存改善”的因果可信度。
外部验证呈现跨队列一致性趋势
eICU验证集中，早期ACE虽未在所有模型中均达统计显著，但方向与MIMIC?IV一致，跨库汇总信号支持潜在获益真实性，同时揭示真实世界数据的异质性挑战。
综合来看，本研究表明重症AIS患者ICU入院48小时内早期使用对乙酰氨基酚，可能与降低30天及90天全因死亡风险存在因果关联，尤其在非糖尿病人群更具优势。这不仅为目标试验模拟框架在神经重症研究中的应用提供了范例，更为ICU个体化体温管理决策添补重要因果证据，同时提示未来需在前瞻性随机试验中对特定表型患者进一步验证，推动卒中神经保护从经验走向精准。
