《Nature Communications》：An immunobiliary single-cell atlas resolves crosstalk between type 2 conventional dendritic cells and γδ T cells in cholangitis
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针对胆管炎中胆管周围免疫细胞作用不明的难题，研究人员构建了胆汁淤积性肝损伤小鼠模型的肝脏及引流淋巴结空间多模态单细胞RNA测序图谱，解析出Mgl2+2型常规树突状细胞(cDC2B)与γδ T17细胞的动态互作，证实Icosl-Icos接触依赖通路的关键作用，体内干预显著减轻肝纤维化，为胆管炎治疗提供了新靶点。
肝脏作为人体重要的代谢和免疫器官，其胆管系统不仅是胆汁排泄的通道，更是免疫细胞驻留的关键微环境。在正常生理状态下，胆管周围的免疫细胞默默维持着组织稳态；但当胆汁淤积、胆道梗阻等问题发生时，这个“免疫蓄水池”就会掀起惊涛骇浪——胆管炎随之而来，进而可能发展为肝纤维化甚至肝硬化。然而，长期以来，科学家们对胆管周围免疫细胞在胆管炎发生发展中的具体角色却知之甚少，尤其是那些驻留在组织中的免疫细胞亚群如何相互作用、共同推动疾病进展，一直是领域内亟待破解的谜题。正是为了填补这一空白，一项聚焦于免疫胆管微环境中细胞互作机制的研究应运而生，其成果最终发表于《Nature Communications》。
为回答上述问题，研究人员首先构建了模拟人类胆汁淤积性胆道疾病的小鼠胆汁淤积性肝损伤模型，随后整合空间转录组与多模态单细胞RNA测序技术，绘制了肝脏及肝脏引流淋巴结的单细胞图谱。通过对免疫细胞亚群的精细分型与轨迹分析，结合体外细胞共培养验证与体内细胞特异性耗竭、基因缺陷模型的功能实验，系统解析了胆管周围免疫细胞的动态变化与相互作用网络。
研究结果
单细胞图谱构建与免疫细胞亚群鉴定
研究人员通过对胆汁淤积性肝损伤小鼠的肝脏及引流淋巴结进行单细胞RNA测序，成功构建了高分辨率的免疫胆管单细胞图谱。分析显示，肝脏中存在从树突状细胞前体(preDCs)向成熟促炎性Mgl2+2型常规树突状细胞(cDC2B)的分化轨迹，同时鉴定出一群能够诱导IL-17反应的γδ T细胞(γδ T17)，二者在疾病状态下的丰度显著增加。
cDC2B与γδ T细胞的动态互作解析
通过细胞间通讯分析，研究团队发现cDC2B与γδ T17细胞之间存在显著的动态互作。进一步筛选关键的配体-受体对，确定Icosl-Icos是介导二者接触依赖性相互作用的核心分子对，该发现在体外细胞共培养实验中得到了验证——cDC2B表面的Icosl与γδ T细胞表面的Icos结合，促进了γδ T17细胞的活化和IL-17的分泌。
体内功能验证揭示致病机制
在体内实验中，特异性耗竭cDC2B可显著减弱胆汁淤积性肝损伤模型中γδ T17的反应，同时肝纤维化程度明显减轻。此外，在诱导性γδ T细胞耗竭模型和IL-17缺陷小鼠模型中，肝纤维化同样得到有效缓解，直接证实了cDC2B通过激活γδ T17细胞、诱导IL-17反应，进而促进肝纤维化的病理机制。
研究结论与讨论
该研究首次在单细胞分辨率下描绘了胆管炎中免疫胆管微环境的细胞组成与动态变化，明确了cDC2B与γδ T17细胞之间的Icosl-Icos依赖互作是驱动疾病进展的关键节点。研究不仅揭示了胆管周围免疫细胞亚群的特异性分化轨迹和功能状态，更阐明了“cDC2B激活γδ T17细胞-IL-17分泌-肝纤维化”这一全新的致病通路。这一发现突破了传统上对胆管炎免疫机制的认知，为理解胆汁淤积性肝病的发病机理提供了全新的视角。更重要的是，cDC2B、γδ T17细胞及其相互作用的Icosl-Icos通路有望成为治疗胆管炎和肝纤维化的潜在治疗靶点，为开发针对性的免疫干预策略奠定了坚实的理论基础。该研究整合空间与单细胞多模态技术的研究范式，也为其他组织驻留免疫细胞互作的研究提供了重要的参考。
