《Biomolecules》：An Electrospun Fibrous Eye Mask with Antibacterial and Antioxidant Functions
Xinhang Duan,
Leting Wang,
Chuxuan Cheng,
Yili Zhang,
Bingyue Guo,
Hantong Wang,
Jinghui Shi and
Wenliang Song
编辑推荐：
本综述聚焦S100/钙粒蛋白家族（S100A8、S100A9、S100A12）及钙卫蛋白（S100A8/A9），系统梳理其在炎症—纤维化进程中的细胞来源、受体（如RAGE/TLR4）、信号通路（NF?κB/TGF?β）及多器官（肺/心/肝/肾）病理作用，提出其作为诊断预后标志物与治疗靶点的潜力。
引言：从炎症到纤维化的“分子纽带”
纤维化是一种以纤维结缔组织过度沉积为特征的进行性病变，占全球死亡原因近45%。在组织损伤修复过程中，成纤维细胞的活化本是愈合所必需，但失控的瘢痕形成会破坏器官结构——这一过程伴随胞外基质（ECM）过度堆积与持续炎症。近年研究发现，S100蛋白家族的“钙粒蛋白亚群”（S100A8、S100A9、S100A12）及其异源二聚体钙卫蛋白（S100A8/A9），正是连接炎症反应与纤维化进程的关键分子：它们既是免疫细胞的“警报器”，又是成纤维细胞的“加速剂”。
S100A8、S100A9、S100A12及钙卫蛋白（S100A8/A9）在中性粒细胞、单核细胞与巨噬细胞中的作用
钙粒蛋白主要在髓系细胞（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞）高表达。静息中性粒细胞中，钙卫蛋白（S100A8/A9）占胞质蛋白40%~60%；炎症刺激下释放量可增百倍以上。人S100A12则占静息中性粒细胞胞质蛋白约5%，单核细胞亦有少量表达。
这些蛋白通过结合细胞表面受体（如晚期糖基化终末产物受体RAGE、Toll样受体TLR4）传递信号，诱导促炎因子表达，参与白细胞迁移与微管聚合。尤其值得注意的是，单核细胞可分化为“纤维细胞”——一种同时表达CD45RO、25F9及S100A8/A9的类成纤维细胞，在纤维化组织中持续存在并分泌胶原，提示钙粒蛋白/钙卫蛋白可能通过影响纤维细胞分化参与器官纤维化。
特发性肺纤维化（IPF）：钙粒蛋白驱动的“肺部疤痕”
IPF全球影响约300万人，COVID?19后因病毒相关炎症导致发病率上升。患者肺泡上皮微损伤触发异常修复，募集成纤维细胞与纤维细胞至病灶，最终形成不可逆纤维瘢痕。
研究显示：
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S100A12：血与支气管肺泡灌洗液（BALF）中升高，主要表达于单核细胞，高水平者生存率更低；
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S100A8/S100A9：在IPF患者单核细胞/巨噬细胞中上调，与肺功能负相关；
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钙卫蛋白（S100A8/A9）：经RAGE激活肺成纤维细胞增殖→分化为肌成纤维细胞并分泌胶原；小鼠博来霉素模型中，抗S100A8/A9中和抗体可通过阻断NF?κB抑制肺纤维化进展。
此外，循环纤维细胞高表达S100A8/A9，与死亡率增加相关，进一步印证其作为“纤维化驱动者”的角色。
心血管疾病：心肌梗死后“修复失控”的推手
急性心肌梗死（MI）后，中性粒细胞与炎症单核细胞浸润缺血区，释放S100A8/A9等因子。转录分析表明，钙卫蛋白（S100A8/A9）是MI早期最显著表达的分子之一——血清水平与中性粒细胞计数正相关，随后转为巨噬细胞持续产生，推动心脏成纤维细胞增殖与瘢痕扩张。
动脉粥样硬化（AS）斑块中，S100/钙粒蛋白由中性粒细胞与巨噬细胞分泌，促进慢性炎症与纤维帽重构。小鼠模型证实：短期S100A9阻断可减轻炎性浸润；长期阻断却干扰单核细胞向修复型巨噬细胞分化，恶化心功能，提示需精准把握“治疗时间窗”。
肝纤维化：金属螯合之外的“星状细胞激活器”
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）进展中，肝细胞损伤→慢性炎症→肝星状细胞（HSCs）活化→胶原沉积。Chang等发现，中性粒细胞来源的钙卫蛋白（S100A8/A9）能促进HSCs与骨髓间充质基质细胞（BMSCs）迁入损伤部位，激活NF?κB、PI3K/AKT等多条纤维化通路。
肝脏的高可塑性使去除病因后可逆转部分纤维化，而针对S100A蛋白的干预（如RNA干扰、中和抗体）在小鼠模型中减缓病程，提示靶向钙粒蛋白可能是改善预后的策略。
肾纤维化：衰老与铁死亡的“炎症放大器”
老化相关肾纤维化中，浸润巨噬细胞表现衰老与铁死亡特征，加剧慢性低度炎症及上皮—间质转化（EMT）。单细胞测序揭示：S100a9hiLy6hi巨噬细胞早于中性粒细胞到达损伤肾脏，扩大炎症；钙卫蛋白（S100A8/A9）经TLR4/RAGE激活致肾小管上皮细胞连接丢失，促进纤维化。抑制剂AB38b、paquinimod等在动物模型中减轻纤维化并改善肾功能，验证其靶向价值。
自身免疫与神经退行性疾病：跨界纤维化的证据
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类风湿关节炎（RA）：滑膜液中S100A8/A9浓度较骨关节炎高10倍，介导滑膜成纤维细胞样细胞（FLSs）活化→关节纤维化与软骨破坏；抗原诱导关节炎小鼠中敲除S100A8/A9可抑制软骨降解。
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阿尔茨海默病（AD）/帕金森病（PD）：粪便钙卫蛋白升高，提示肠—脑轴炎症关联；AD脑内小胶质细胞高表达S100A8/A9，参与淀粉样斑块相关的局部纤维化样改变。
其他S100蛋白在纤维化中的角色
蛋白 | 别名 | 分子量 | 功能定位 | 纤维化关联 |
|---|
S100A3/A13 | — | ~12/11?kDa | 胞内为主 | 散发性肺纤维化（基因变异致钙稳态紊乱、氧化应激应答下降） |
S100A4 | Fsp1 | 12?kDa | 胞内+胞外 | IPF（经S1P增强肺成纤维细胞活化）、肝纤维化（激活HSCs）、心肌肥厚（左室表达↑） |
S100A6 | 钙周期素 | 10.1?kDa | 两者均有 | IPF、MI、肝硬化、肾纤维化、AD中均高表达；肝纤维化中经RAGE→ERK促HSC增殖 |
S100A16 | S100F | 11.8?kDa | 两者均有 | 肾间质纤维化（结合myosin?9重塑细胞骨架）；肝纤维化中缺之可抑制Cxcr4减轻病变 |
结论：从抗菌卫士到纤维化驱动者的演变
纤维化是多器官慢性病的共同终点，而钙粒蛋白S100A8/A9/A12与钙卫蛋白（S100A8/A9）在其中扮演了“枢纽分子”：既参与天然免疫（金属离子螯合），又经RAGE/TLR4放大炎症→激活成纤维细胞→驱动ECM沉积。它们在不同疾病中的一致性表达模式，使其成为潜在的诊断/预后生物标志物；动物模型中靶向抑制的有效性，则为开发抗纤维化疗法指明方向——未来需更精细解析其“时空调控”，避免干扰生理修复，真正实现从“阻遏疤痕”到“恢复功能”的治疗跨越。
