《Carbohydrate Polymer Technologies and Applications》：Enhanced biodistribution and efficacy of nicomenthyl encapsulated in emulsions stabilized by methacrylated hyaluronic acid for the prevention and treatment of skin photoaging
编辑推荐：
提升维生素B3衍生物（NM）在真皮层渗透的油包水乳液（EM-NM）制备及其抗光老化与抗炎效果研究，证实EM-NM能显著促进I/III型胶原和弹性蛋白表达，降低IL-6/IL-8炎症因子水平，改善皮肤屏障功能与光老化症状。
保罗娜·萨莫拉（Paula Zamora）| 安赫拉·蒙卡达（ángela Moncada）| 伊拉伊达·洛伊纳兹（Iraida Loinaz）| 达米安·杜潘（Damien Dupin）
CIDETEC，巴斯克研究与技术联盟（BRTA）
吉普斯夸科科学与技术公园（Parque Científico y Tecnológico de Gipuzkoa），米拉蒙街196号，20014，多诺斯蒂亚-圣塞巴斯蒂安，西班牙
摘要
尼科门希尔（Nicomenthyl，NM）是烟酰胺（维生素B3）的前体药物，因其生物学功效而被广泛用于皮肤护理产品中，但主要停留在角质层（stratum corneum，SC）内。生物活性的甲基丙烯酸功能化透明质酸（HA-MA，分子量44.5 KDa，取代度80–100%）被用于稳定水包油乳液（Oil-in-Water emulsions，EM），这是一种新型的多糖应用方式，可以有效穿透角质层。实验表明，含有5%尼科门希尔的265纳米稳定乳液（EM-NM）能够使HDF细胞中的I型/III型胶原蛋白（COL I/III）和弹性蛋白（Elastin）表达分别增加3.22倍、2.84倍和1.98倍。24小时后，HaCat/HDF细胞刮擦区域的90%以上被EM-NM覆盖，显著高于仅使用尼科门希尔的情况。通过恢复UV照射后HaCat/HDF细胞的IL-6水平，证实了EM-NM的UVB防护和抗炎作用。虽然EM-NM在24小时后能够到达基底层（stratum basale），但它减少了UVB诱导的IL-6/IL-8表达，并将光老化皮肤模型中的COL I/III表达恢复到健康皮肤状态。此外，EM-NM使表皮中的SPTLC2表达增加了1.87倍，真皮中的ELN表达增加了1.69倍。总体而言，EM-NM增强了尼科门希尔的生物活性，促进了表皮的皮肤屏障功能，并增加了真皮中的弹性蛋白生成，显示出其作为UV防护和抗衰老化妆品成分的潜力。
引言
在用于维护皮肤健康的化妆品活性成分中，天然成分（如维生素）的使用至关重要，尤其是维生素B3的衍生物。烟酰胺（Niacinamide，NAM）作为水溶性维生素B3（Niacin，NA）的酰胺形式，是多种辅酶（包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD
+、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADP
+及其还原形式NADH和NADPH）的关键组成部分（de Figueiredo等人，2011；Kirkland，2009）。NAM具有多种细胞内生物活性，包括在皮肤受到UVB（280–320纳米）照射后的抗炎作用。在分子水平上，阳光会直接导致DNA损伤和氧化应激（Rastogi等人，2010）。此外，UVB辐射是表皮光老化的主因（Tan等人，2022），会引发细胞过早衰老，这是一种由p53/p21和/或p16/Rb通路调控的不可逆细胞周期停滞（Debacq-Chainiaux等人，2012；A. S. Wang等人，2017）。研究表明，NAM可以下调UV照射后角质形成细胞中的促炎细胞因子（如IL-6、IL-8、IL-10、单核细胞趋化蛋白-1和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达（Monfrecola等人，2013）。NAM还能促进伤口愈合（Boo等人，2021；Radrezza等人，2021）和胶原蛋白合成（Tan等人，2022），从而改善皮肤结构。此外，NAM还具有多种美容效果，如减少黄褐斑（Navarrete-Solís等人，2011）、肤色暗沉、色素沉着以及皱纹（Bissett、Miyamoto、Sun、Li和Berge，2004；Bissett、Oblong和Berge，2005），因此被认为是一种有效的抗衰老分子。尼科门希尔（NM）是NAM的一种改性形式，属于烟酸酯类，作为一种疏水性前体药物设计用于局部应用，以增强NAM在皮肤中的分布（Segalla等人，2019）。一旦应用于皮肤，酯酶会将其水解为NA和薄荷醇，NA和NAM在表皮内可以相互转化（Gehring，2004）。因此，NM的活性通常与NAM进行比较。
维生素的局部应用面临的主要挑战在于其分子性质。皮肤作为人体最大的器官，由表皮、真皮和皮下组织构成。其最外层角质层（SC）由于其高细胞密度、高脂质含量和低水分水平（Alkilani等人，2015；Anderson & Cassidy，1973），起到了重要的保护屏障作用。由于其疏水性，它能有效阻挡高亲水性分子（如NAM）的渗透。相反，像NM这样的疏水性化合物更容易穿透角质层，但容易在该层内积累，因为进一步渗透受到下一层颗粒层（stratum granulosum）更亲水环境的限制（Bolzinger等人，2012；Prausnitz & Langer，2008）。因此，提高活性成分在表皮深层的渗透性和分布仍然是一个关键挑战。在这种情况下，化妆品行业中的递送系统具有多种优势，如高封装效率、物理稳定性（Yao等人，2021）、活性成分的运输（Jia等人，2016）、可控释放（Yao等人，2021）、封闭性能（Song & Liu，2005）以及靶向性（Cardoso & Barradas，2020；Ushirobira等人，2020）。近年来，人们致力于开发基于天然聚合物（如纳米凝胶和微凝胶）以及囊泡的递送系统。然而，乳液技术仍然是封装疏水性药物的最便捷方式（Hastie & Samulski，2015），因为它们设计灵活、制备容易、尺寸可控且载药量高（Panday等人，2018；Rezaul Islam Shishir等人，2021）。此外，在化妆品和皮肤科产品中，乳液的较小体积也有助于更好地沉积和渗透皮肤，从而比传统载体更有效地递送活性成分（Bouchemal等人，2004；El-Leithy等人，2018）。
透明质酸（HA）是一种天然多糖，是细胞外基质（ECM）的主要成分，在动物和人体组织中普遍存在。HA在许多生物过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、细胞分化、形态发生、炎症和伤口愈合（Dovedytis等人，2020；Iozzo & Schaefer，2015；Kakehi等人，2003）。HA因其对皮肤的益处（尤其是对抗光老化作用）而被广泛使用。最近，带有甲基丙烯酸基团的HA-MA被用作乳化剂，用于生产水包油（O/W）乳液，这种乳液基于油相纳米滴剂（< 500纳米）在水相中的分散。稳定的乳液能够将疏水性活性成分封装在内部油相中，同时保持HA的生物活性，并在人体重建的表皮（RHE）模型中表现出无刺激性（这是皮肤应用研究中最相关的模型，Zamora等人，2025）。
在本研究中，我们假设HA-MA稳定的乳液可以成为尼科门希尔的优良载体（EM-NM）。更有趣的是，由于乳液在皮肤各层的渗透性更好，更多的尼科门希尔能够到达皮肤深层，从而增强该化妆品成分的效果。此外，由于HA本身也是一种知名的皮肤护理成分，我们预计将HA-MA稳定剂和尼科门希尔结合在同一乳液递送系统中，可以通过改善它们的皮肤分布、细胞内化和抗炎性能来增强对皮肤老化和UV防护的效果（图1）。
部分摘录
尼科门希尔在水包油（O/W）乳液（EM-NM）中的封装及粒径测量
将DS为80–100%的HA-MA溶解在蒸馏水中，最终浓度为1%，并在室温下搅拌3小时。然后通过逐滴加入5 M NaOH将pH值调整至4.20–4.30。乳液的制备方法如下：将含有MCT和OCP以及不同比例的活性成分尼科门希尔的0.5克油相加入4.5毫升含有该聚合物的水相中，搅拌1分钟后进行超声处理。
使用HA-MA作为乳化剂制备稳定的尼科门希尔乳液
根据先前发表的方法，合成了DS为80–100%的HA-MA（分子量44.5 kDa，多分散指数2.83，见支持信息材料），用于作为乳液表面活性剂（Zamora等人，2025）。已报道的HA改性的方法包括与熊果酸的结合（Kwon等人，2025；Sharma等人，2024）等。
结论
总结来说，使用DS为80–100%的HA-MA稳定剂制备了含有5%尼科门希尔的稳定O/W乳液。体外研究证实NAM和NM具有相似的生物效应；而细胞内化实验表明，封装后的油相活性成分的细胞摄取量高于未封装的情况。此外，乳液能够在单一递送系统中同时包含两种活性成分尼科门希尔和HA-MA，从而提高它们的效果。
CRediT作者贡献声明
保罗娜·萨莫拉（Paula Zamora）：撰写 – 审稿与编辑、原始草稿撰写、方法论设计、数据整理、概念构思。
安赫拉·蒙卡达（ángela Moncada）：撰写 – 原始草稿撰写、方法论设计。
伊拉伊达·洛伊纳兹（Iraida Loinaz）：撰写 – 审稿与编辑、资金获取。
达米安·杜潘（Damien Dupin）：撰写 – 审稿与编辑、监督工作、资金获取、概念构思。
资助
本项工作得到了巴斯克政府（ELKARTEK计划：BMG25/ref. KK-2025/00022 和 BMG24/ref. KK-2024/00041）的资助。
未引用参考文献
《Dermatology Research and Practice - 2011 - Navarrete-Solís - Niacinamide的雙盲随机临床试验.pdf》，无日期
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢Maria Paulis教授在本项目早期阶段提供的支持。
