自噬受阻会导致肌原纤维肌病小鼠模型中严重的骨骼肌功能障碍

《Nature Communications》：Blockage of autophagy causes severe skeletal muscle disruption in a mouse model for myofibrillar myopathy 6

　　

摘要

肌原纤维肌病6是一种罕见的常染色体显性神经肌肉疾病，由辅伴侣蛋白BAG3中的Pro209Leu氨基酸替换引起。这种替换会干扰肌肉蛋白的更新过程，导致严重的肌肉无力和寿命缩短。我们培育了过表达人类突变蛋白BAG3^P209L-GFP的转基因小鼠，与表达BAG3^WT-GFP的对照组相比，这些小鼠会迅速出现骨骼肌无力。研究发现，突变小鼠的骨骼肌中出现了肌节结构破坏、炎症反应、蛋白质聚集、细胞核聚集以及线粒体功能障碍，从而导致收缩力下降约90%。组学分析显示蛋白质合成受阻、自噬过程受损、线粒体自噬功能异常以及肌节蛋白丢失。体外和体内的实验表明，自噬功能障碍是该疾病的主要致病机制；而通过基因敲低BAG3的表达则显著恢复了小鼠的肌肉功能。总之，这一模型再现了该疾病的核心特征，揭示了BAG3蛋白的聚集及其功能丧失如何通过干扰自噬过程进而引发肌肉退化。