CircSTK40 调节 SETD1B/H3K4me2/H3K4me3 通路，从而调控复发性妊娠丢失

《The FASEB Journal》：CircSTK40 Modulates the SETD1B/H3K4me2/H3K4me3 Loop to Regulate Recurrent Pregnancy Loss

复发性流产（RPL）的分子机制研究中发现，蜕膜组织中SETD1B甲基转移酶和环状RNA circSTK40显著下调。SETD1B敲低导致蜕膜细胞凋亡增加、自噬和糖酵解异常，破坏蜕膜功能；而circSTK40过表达可上调SETD1B，改善细胞凋亡、乳酸积累和自噬抑制。机制表明circSTK40通过结合SETD1B和组蛋白H3，促进二者相互作用及H3K4甲基化水平升高，形成SETD1B正反馈转录环路，共同维持蜕膜存活与功能，为RPL治疗提供新靶点。

　　

摘要

复发性妊娠丢失（RPL）是一种令人困扰的妊娠疾病，大约2.5%的尝试怀孕的女性会经历这种情况。蜕膜功能失调是导致RPL的重要因素，但其潜在的遗传因素尚不清楚。我们发现，在RPL患者的蜕膜组织中，甲基转移酶SETD1B和非编码环状RNA（circSTK40）的表达显著下调。SETD1B的敲低会导致细胞凋亡增加、自噬减少以及糖酵解增强，这些变化可能破坏RPL患者的蜕膜功能。circSTK40的过表达则能上调SETD1B的表达，同时减轻细胞凋亡、乳酸积累和自噬抑制。从机制上看，circSTK40可以与SETD1B和组蛋白H3结合，促进这两种蛋白之间的相互作用，从而增加H3K4的甲基化水平。SETD1B启动子区域的H3K4me2和H3K4me3修饰能够增强该基因的转录，形成SETD1B与H3K4me2/H3K4me3之间的正反馈循环。SETD1B和circSTK40共同促进蜕膜的存活和功能，以维持妊娠。我们的发现揭示了RPL背后的一个新的分子机制，为未来针对RPL的功能性治疗提供了有价值的靶点。

图形摘要

CircSTK40与SETD1B和组蛋白H3结合，促进这两种蛋白之间的相互作用，进而增加H3K4的甲基化水平。H3K4me2和H3K4me3也可以结合SETD1B的启动子区域，上调SETD1B的转录。SETD1B和circSTK40通过调节蜕膜细胞的细胞凋亡、自噬和糖酵解等过程，促进细胞存活并维持妊娠。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究生成的RNA-seq数据已存放在人类基因组序列档案库（https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa-human）中，访问号为HRA002272。本研究生成或分析的所有数据均包含在本文及其支持信息中。如需进一步信息或资源，请联系Tianxiang Ni（[e-mail]）。