LRRK2 I1371V突变导致星形胶质细胞葡萄糖代谢紊乱，并在帕金森病中引发内质网-线粒体-溶酶体系统的综合功能障碍 Roon Banerjee, Rashmi Santhoshkumar, Vikram Holla, Nitish Kamble, Ravi Yadav, Pramod Kumar Pal, Indrani Datta

《International Journal of Molecular Sciences》：LRRK2 I1371V Mutation Drives Astrocytic Glucose Metabolism Failure and Induces Integrated ER–Mitochondria–Lysosome Dysfunction in Parkinson’s Disease Roon Banerjee, Rashmi Santhoshkumar, Vikram Holla, Nitish Kamble, Ravi Yadav, Pramod Kumar Pal and Indrani Datta

　　

摘要

尽管LRRK2突变会调节全身葡萄糖稳态，且代谢功能障碍先于帕金森病（PD）的运动症状出现；但致病性LRRK2变异体如何破坏星形胶质细胞的葡萄糖代谢和细胞器稳态仍不清楚。在本研究中，我们发现LRRK2-I1371V突变会导致LRRK2-I1371V PD-iPSC衍生的星形胶质细胞以及过表达I1371V变异体的U87细胞出现严重的代谢和细胞器功能障碍。LRRK2-I1371V星形胶质细胞的GLUT1表达显著降低，细胞表面定位也受到影响，导致葡萄糖摄取能力下降和乳酸生成减少。这种代谢不足与线粒体功能障碍相关，表现为膜去极化、活性氧增加、泛素化增强以及蛋白酶体活性降低。观察到LAMP1/LAMP2表达减少、溶酶体酸化能力受损以及组织蛋白酶D选择性缺乏。通过透射电子显微镜观察α-突触核蛋白暴露后，发现未降解的物质积累。内质网（ER）应激表现为GADD34/CHOP上调、磷酸化PERK增加以及新生蛋白质合成减少。MAMs介导的内质网-线粒体接触增加以及STIM1-ORAI3聚集增强反映了机体对能量压力的代偿反应，但最终仍不足以应对这种压力。我们的研究结果表明，LRRK2-I1371V突变会导致葡萄糖摄取缺陷，进而引发能量耗竭和内质网-线粒体-溶酶体系统的整体功能障碍，因此恢复星形胶质细胞的代谢能力可能是治疗LRRK2相关帕金森病的潜在策略。