摘要
雌激素缺乏是女性绝经后脑功能障碍的一个已知风险因素。迫切需要研究新的药物，以改善与雌激素缺乏相关的脑功能障碍，同时避免雌激素补充剂的副作用。研究人员对三个月大的大鼠进行了双侧卵巢切除术（OVX），并分别给予埃莫丁（EMO，80 mg/kg/天）和17β-雌二醇（EST，0.5 mg/kg/天）进行治疗。通过认知和情绪相关的行为测试来评估大脑功能。同时检测了血液中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和雌激素的水平，以及肠道组织中雌激素受体（ER）α、ERβ、GLP-1受体（GLP-1R）、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 1型（PCSK1）和前胰高血糖素（proGCG）的mRNA水平，还测量了大脑中的ERα和GLP-1R水平。此外，还记录了分离出的肠道段的收缩情况。为了明确ERβ的作用，使用了ERβ拮抗剂PHTPP（200 μg/kg/天）。实验结果表明，EST和EMO显著改善了OVX大鼠的认知缺陷和抑郁行为，并减少了海马体和前额叶皮层的神经元丢失和突触异常。假手术组（sham，3.09 pg/mL）、EMO处理组（2.57 pg/mL）和EST处理组OVX大鼠（2.64 pg/mL）的血液GLP-1水平均高于OVX对照组（1.03 pg/mL）。EMO对血液中的雌激素水平没有影响。进一步研究发现，EMO上调了回肠、结肠和大脑中ERβ的mRNA水平，而EST则增加了结肠和大脑中ERα的mRNA水平。体外实验表明，EMO降低了OVX大鼠分离肠道段的收缩幅度，其中回肠和近端结肠对EMO的敏感性更高。与正常大鼠相比，OVX大鼠的回肠和结肠段对EST的敏感性较低。在PHTPP干预下，EMO上调的肠道ERβ、PCSK1和proGCG的mRNA水平以及EMO对OVX大鼠异常行为的有益效果均显著受到抑制。总体而言，研究表明EMO通过依赖肠道ERβ的机制上调了血液中的GLP-1水平，并增加了大脑中的GLP-1R水平，这可能参与了EMO对OVX动物的神经保护作用。
