《Cancers》：Microbial Genomic Consortia in Prostate Cancer: Mechanistic Signaling, the Gut–Prostate Axis, and Translational Perspectives
Eduardo Pérez-Campos Mayoral,
Laura Pérez-Campos Mayoral,
María Teresa Hernández-Huerta,
Hector Alejandro Cabrera-Fuentes,
Efrén Emmanuel Jarquín-González,
Héctor Martínez-Ruiz,
Margarito Martínez-Cruz,
Carlos Romero-Diaz,
Miriam Emily Avenda?o-Villegas and
Eduardo Pérez-Campos
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这篇综述系统阐述了微生物（细菌、病毒）与前列腺癌(PCa)之间的复杂关联。文章指出，前列腺组织内存在低生物量的微生物联合体，它们可通过慢性炎症、激活致癌通路（如NF-κB、MAPK、PI3K/AKT/mTOR等）影响肿瘤发生。同时，肠道菌群失调（肠-前列腺轴）通过代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）和系统性信号（如IGF-1）远程调控前列腺微环境，可能与去势抵抗(CRPC)相关。尽管证据多为相关性，但为开发基于微生物组的生物标志物和干预策略提供了新视角。
1. 引言
人体是一个包含约3.8 × 1013个微生物细胞的超级生物体。传统观点认为前列腺是无菌的，但现代宏基因组学、转录组学和培养非依赖性研究不断在前列腺组织、尿液等样本中检测到低生物量的微生物特征。持续性的炎症被认为是前列腺疾病（从良性增生到腺癌）的一个关键特征，但其确切触发因素尚不完全清楚。越来越多的证据表明，前列腺内的病原体和肠道菌群失调可能通过提供慢性的抗原和代谢刺激，维持一个促炎和允许肿瘤生长的微环境，从而影响前列腺癌(PCa)的发生与发展。
2. 前列腺作为一个微生物生态系统：前列腺内联合体的证据
定义前列腺内的微生物组在技术上充满挑战，因为它本质上是低生物量的。16S rRNA测序在无症状男性中持续检测到微生物特征，支持了存在一个尽管稀疏但“常驻”的前列腺微生物群落。然而，来自环境或皮肤的污染风险使得严格的实验控制成为必须。“前列腺导管内反流”假说为这种定植提供了一个合理的机械解释：外周区的解剖学弱点使得湍流的尿液能够将尿道微生物（包括乳杆菌、链球菌、加德纳菌等）输送至前列腺导管，这一过程常因尿道菌群失调而加剧。一旦定植，这些细菌会促进生物膜形成和慢性化学性炎症，从而促成促癌生态位的形成。
淀粉样小体(Corpora amylacea)的研究为前列腺内历史上微生物的存在提供了实质性证据。蛋白质组学分析表明，淀粉样小体作为“废物体”，能够隔离微生物产物和宿主抗菌蛋白。从其同心层中成功提取出微生物DNA并鉴定出细菌和真菌蛋白，这支持了“化石记录”假说：即使在没有可培养微生物组的情况下，淀粉样小体也代表了过往感染的分子证据。这些历史上的“打击”可能早在癌症诊断数十年前就触发了慢性炎症级联反应，在“打了就跑”的致癌模型中充当初始刺激的生物标志物。
3. 微生物基因组联合体与肿瘤生态学
前列腺癌似乎是在一个复杂的多微生物生态系统中发展的，在这个系统中，不同的分类群共存、相互作用，并共同塑造肿瘤微环境。痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)的持续定植很好地说明了前列腺内微生物群的致癌潜力。多位点序列分型显示，与皮肤上以I型菌株为主的种群不同，前列腺组织不成比例地富集了II型和III型系统型。这些亚型具有独特的适应性，能在缺氧、脂质丰富的前列腺微环境中生存。此外，痤疮丙酸杆菌表现出在巨噬细胞内持久存在的能力，以此作为逃避免疫清除、建立慢性定植的“隐身”机制。
希瓦氏菌(Shewanella)通常在恶性组织中过度富集。具有高希瓦氏菌载量的肿瘤表现出特定的转录组特征：Toll样受体(TLR)信号通路下调和树突状细胞耗竭。这暗示了一种免疫逃逸机制，即通过抑制TLR信号，希瓦氏菌可能创造一个免疫抑制的生态位，保护肿瘤免受免疫监视。研究还发现，微小杆菌(Microbacterium)在病理分期为T3的肿瘤（已突破前列腺包膜）中比器官局限的T2肿瘤显著富集，这表明微小杆菌可能驱动局部侵袭，或在快速扩展肿瘤的坏死、缺氧环境中茁壮成长。
前列腺内癌微生物群通过直接的基因组损伤、炎症调节和宿主信号通路颠覆，显著促进癌变。例如，pks+大肠杆菌利用大肠杆菌素诱导DNA双链断裂，并通过细胞毒性坏死因子1(CNF1)修饰Rho信号，促进肿瘤侵袭。拟杆菌属的肠毒素产生菌在非前列腺模型中被证明可切割E-钙粘蛋白并激活β-连环蛋白信号，这一机制可能与上皮可塑性相关。肠球菌则诱导氧化应激并触发NLRP3炎症小体激活，建立一个促炎微环境，促进慢性炎症和基因组不稳定性。新出现的证据进一步表明，分枝杆菌和假单胞菌可通过持续激活MAPK和KRAS信号级联反应加速细胞增殖。
在由传染性病原体引起的癌变中，病毒癌蛋白参与其中，可能通过抑制衰老或免疫监视来调节细胞增殖。共感染可以通过免疫抑制、慢性炎症和直接分子通讯等机制加速转化，有效克服宿主屏障。例如，在人巨细胞病毒(HCMV)和爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)共感染的背景下，其立即早期蛋白IE1和IE2可与腺病毒E1A协同转化细胞。考虑到数十种细菌属可以共存于单个前列腺内，它们在病理学中的共存具有相关性。
4. 前列腺癌微生物组驱动的机制信号
尽管微生物种类多样，但大多数微生物会汇聚到一组有限的致癌信号通路上。在痤疮丙酸杆菌中，关键的信号通路包括TLR2/TLR4–NF-κB、MAPK和cGAS–STING。肽聚糖(PGN)是细菌细胞壁的主要结构成分，作为主要的病原体相关分子模式(PAMP)被宿主模式识别受体识别。PGN与前列腺上皮细胞上的TLR2和TLR4结合，触发MyD88依赖的信号级联，导致NF-κB核转位和MAPK通路激活，从而产生促炎细胞因子，特别是IL-6和IL-8，促进可能有助于前列腺癌变的慢性炎症微环境。
Toll样受体(TLRs)在前列腺癌中可能扮演双重角色。一方面，它们对清除感染至关重要；另一方面，它们的慢性刺激可能促进癌变。TLR4的表达在PCa细胞中通常上调，并与不良预后相关。它能感知来自革兰氏阴性肠道或尿道细菌的脂多糖(LPS)。然而，一些研究报告在高等级肿瘤中TLR4下调，这可能是逃避免疫检测的一种机制。TLR9识别细菌基因组的特征——未甲基化的CpG DNA基序。其在前列腺癌中的表达显著高于良性前列腺增生，并与更高的格里森评分相关，表明与更具侵袭性的疾病有关。在“化石记录”假说下，淀粉样小体可能作为微生物分子模式的储存库，其中未甲基化CpG DNA的隔离可以为TLR9提供慢性刺激，在初始感染消退后长期维持促炎微环境。
5. 微生物联合体中的病毒成员
除了细菌类群，几种病毒也被检测到存在于前列腺组织中，并可能有助于肿瘤相关的信号网络。人乳头瘤病毒(HPV)是宫颈癌和头颈癌中公认的致癌物。在前列腺中，高危HPV型别（特别是HPV-16和HPV-18）已在恶性组织、外泌体和尿液来源样本中检测到。HPV主要通过E6和E7癌蛋白分别促进p53降解和pRb功能失活来参与致癌过程，破坏这些关键的细胞周期检查点可能有利于恶性进展。然而，大多数现有研究是观察性的，仅证明病毒DNA或蛋白质的检测，而非直接因果关系。
人巨细胞病毒(HCMV)已在前列腺上皮内瘤变(PIN)病变和癌样本中检测到。与经典的转化病毒不同，HCMV主要被认为是一种癌变调节剂。病毒蛋白如IE1、IE2、UL38、UL133–UL138和US28可以激活包括PI3K/AKT/mTOR、NF-κB和JAK/STAT在内的宿主通路，从而促进细胞存活、增殖、血管生成和抗凋亡。实验研究进一步表明，病毒激酶的药物抑制可能减少肿瘤生长。尽管如此，因果关系问题仍不清楚。肿瘤组织中HCMV的高流行率可能反映了机会性感染或病毒在已存在的免疫许可肿瘤微环境中的持续存在。
爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)的DNA和病毒产物已在前列腺癌标本中被鉴定。EBV的致癌效应主要通过潜伏病毒蛋白如LMP1、LMP2和EBNA1介导。这些因子可以激活NF-κB、MAPK和PI3K/AKT信号，抑制凋亡，增强血管生成，并促进免疫调节。然而，证据仍然主要是关联性的。没有一致的证据表明EBV感染先于前列腺肿瘤发展，其检测可能反映了病毒持续存在、再激活或肿瘤组织内的许可条件。
6. 肠-前列腺轴作为微生物联合体的系统性延伸
肠-前列腺轴的远程病理调节主要通过微生物代谢产物的体循环和免疫细胞的易位介导。这种代谢串扰依赖于肠道菌群发酵产物，特别是短链脂肪酸(SCFAs)，如醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐。虽然SCFAs在结直肠癌背景下通常与抗炎和促凋亡的保护机制相关，但它们对前列腺癌发生的影响似乎是矛盾且高度依赖于特定的组织微环境。
已观察到，具有侵袭性临床表型的患者体内SCFA产生菌（特别是Rikenellaceae、Alistipes和Lachnospira）的丰度增加。这种促癌作用与SCFAs在胃肠道中公认的抗炎和保护作用形成对比。所提出的机制涉及胰岛素样生长因子1(IGF-1)的全身性和局部刺激。一旦IGF-1与其受体(IGF-1R)结合，就会激活PI3K/AKT和MAPK/ERK信号级联，这些是细胞增殖和存活的基本驱动因素。因此，肠道菌群失调通过增加系统性IGF-1的生物利用度来调节致癌风险，从而使前列腺对促有丝分裂刺激敏感，并可能与雄激素驱动的生长程序产生协同作用。
肠道上皮屏障是一个关键的生物检查点，将微生物抗原与体循环隔离开来。当这个屏障因菌群失调（通常是高脂肪西方饮食模式的结果）而受损时，通透性增加会促进病原体相关分子模式(PAMPs)（最显著的是革兰氏阴性细菌的LPS）易位进入血液。这些内毒素通过血管系统到达前列腺后，与上皮细胞和驻留免疫细胞上表达的Toll样受体4(TLR4)结合，启动经典的NF-κB信号通路，驱动关键促炎细胞因子（包括TNF-α、IFN-γ和IL-6）的转录上调。这种持续的炎症状态在前列腺组织内建立了一个许可的、促癌的生态位。
7. 转化视角
前列腺-肠-尿路轴证据的存在，使得有必要重新评估当前超越经典激素和生活方式模式的预防和支持策略。从预防的角度来看，可以设想几种非互斥的策略。微生物和遗传生物标志物的鉴定为风险分层和早期干预提供了机会。抗菌、抗病毒或其他靶向策略可能有助于调节前列腺微环境，值得在严格设计的临床试验中进行评估。
临床前证据并不一致支持抗生素诱导的肠道菌群耗竭会延缓去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的观点。这些相互矛盾的研究结果表明，微生物群耗竭的效果高度依赖于具体环境，根据抗生素方案、肿瘤模型和基线微生物组成而异。微生物组意识的生活方式干预得到了将西方饮食模式、肥胖和菌群失调与系统性炎症和PCa风险联系起来的数据支持。富含植物纤维、Omega-3脂肪酸和多酚的饮食促进SCFA产生菌和抗炎特征，尽管在前列腺癌中，SCFAs的影响可能依赖于具体环境。
微生物组意识的支持策略还应考虑治疗引起的菌群失调，既作为潜在风险因素，也作为可修改的靶点。雄激素剥夺疗法和下一代雄激素轴抑制剂可以重塑肠道微生物群，有利于能够从头合成雄激素的共生菌扩张，这可能有助于内分泌抵抗。放疗和全身治疗可能通过耗竭有益的共生菌和加剧黏膜炎症进一步破坏微生物平衡。在此背景下，预防方法可包括基线微生物组分析、最大限度地减少不必要广谱抗生素的使用，以及在开始长期雄激素轴治疗的患者中尽早实施支持微生物组的措施。
8. 局限性与结论
当前证据支持一个模型，即前列腺癌变可能受到宿主生物学与在局部和全身 compartments 中运作的动态微生物基因组联合体之间持续相互作用的影响。然而，现有证据仍主要为相关性，微生物联合体对前列腺癌变的因果贡献尚未确立。未来研究应优先考虑严格的污染控制、纵向取样、标准化分析流程、多组学整合以及在前列腺特异性系统中的机制验证。如果得到证实，微生物特征和微生物组相关通路可能为生物标志物开发、风险分层和肿瘤微环境的靶向调节提供新机会。总之，这些发现支持一个扩展的前列腺癌生态学观点，即微生物联合体应被视为肿瘤生物学的潜在调节因子，而非已明确确立的驱动因子。
