综述：实体器官移植受者中抗肿瘤免疫与系统性抗癌治疗疗效

《Cancers》：Association of Autophagy-Related Gene Expression Profiles with Survival in Diffuse Astrocytic Tumors ?lker Kiraz, G?zde Topel, Veli Kaan Ayd?n, Serkan Civlan, ümit Ak?n Dere, Mehmet Erdal Co?kun, Nagihan Yal??n, Gergana Lengerova, Martina Bozhkova and Aylin K?seler + 1 author

本文为《实体器官移植受者中抗肿瘤免疫与系统性抗癌治疗疗效》的推荐语。本综述系统探讨了实体器官移植（SOT）后，因免疫抑制治疗、移植物慢性刺激及微环境改变等因素导致抗肿瘤免疫受损的机制，并深入分析了这种免疫受损状态对各种系统性抗癌疗法（尤其是免疫检查点抑制剂）疗效的影响。文中结合临床数据，对不同肿瘤类型（如皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤、肝细胞癌等）及不同移植器官（肝、肾、肺、心）的风险效益比进行了细致评估，为临床决策提供了重要参考，并指出了未来优化移植受者肿瘤治疗的研究方向。

　　

在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）等革命性疗法的出现，为无数患者带来了新生。然而，对于另一个庞大的特殊群体——实体器官移植（SOT）受者而言，情况却复杂得多。他们因终末期器官衰竭接受了移植手术，却同时面临着更高的癌症发病风险和更差的肿瘤预后。这背后，是移植所独有的免疫学困境：为保护移植物存活的免疫抑制治疗（IST），却可能“钝化”了机体对抗癌症的武器——抗肿瘤免疫。这篇综述旨在深入探讨这一困境，解析其机制，并评估其对各种抗癌疗法，尤其是ICIs疗效的影响。

1. 引言：当“保命”的移植遇上“要命”的癌症

SOT受者罹患恶性肿瘤的风险是普通人群的2-3倍，且预后更差。这不仅是由于共同的致病因素（如肝炎病毒导致肝硬化和肝细胞癌），更关键的是系统性抗肿瘤免疫受损。这种损伤由两大核心因素驱动：免疫细胞功能障碍和不利的微环境改变。它们像一双无形的手，既在暗中促发癌变，也显著限制了化疗、靶向治疗乃至 immunotherapy 的疗效。随着ICIs在肿瘤治疗中地位的提升，以及移植适应症向更多肿瘤患者（如结直肠癌肝转移）的扩展，理解并解决这一矛盾变得前所未有的紧迫。

2. 移植受者中的免疫细胞功能障碍

移植受者的免疫系统处于一种精心调控的“抑制-耐受”平衡中，但这种平衡常常以牺牲抗肿瘤免疫力为代价。

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  2.1. T细胞功能障碍：原因与状态
  T细胞是移植排斥和抗肿瘤免疫的核心效应细胞。在SOT受者中，多种因素导致T细胞功能受损：
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    免疫抑制治疗（IST）相关的T细胞功能障碍：诱导期使用的抗胸腺细胞球蛋白（ATG）能近乎彻底地清除外周T细胞，并导致T细胞衰老；而巴利昔单抗则通过阻断IL-2受体抑制T细胞增殖。长期维持治疗的基石——钙调磷酸酶抑制剂（CNIs，如他克莫司）和霉酚酸酯（MMF），则分别从淋巴细胞因子产生、T细胞受体信号传导，以及嘌呤合成、共刺激分子表达等多个层面深度抑制T细胞功能。
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    移植物刺激导致的T细胞衰竭：移植物作为一个持续存在的异体抗原库，能驱动T细胞进入“衰竭”状态，表现为PD-1、TIM-3等免疫检查点表达增高，增殖能力和效应功能丧失。这种衰竭状态对移植物耐受有益，却使T细胞无力杀伤肿瘤细胞，是肿瘤免疫逃逸的标志之一。
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    加速的T细胞衰老：ATG、他克莫司等IST以及巨细胞病毒（CMV）感染，都会加速T细胞衰老。衰老的T细胞伴随端粒缩短和不可逆的细胞周期停滞，其功能无法通过免疫检查点阻断来恢复，并与较差的ICI疗效和肿瘤预后相关。
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  2.2. 其他免疫细胞
  IST的影响不限于T细胞。ATG、MMF和利妥昔单抗会显著抑制B细胞，而B细胞通过呈递抗原、产生抗体介导的细胞毒作用，在抗肿瘤免疫中扮演着日益明确的角色。同样，天然免疫细胞如树突状细胞（抗原呈递的关键）、自然杀伤（NK）细胞（直接细胞毒性）的功能也被CNIs、MMF等抑制。更有甚者，CNIs还与免疫抑制性的髓源性抑制细胞（MDSCs）扩增有关，后者能通过多种机制广泛抑制抗肿瘤免疫反应。

3. 微环境改变

抗肿瘤免疫的成败同样高度依赖于器官和肿瘤局部的微环境。

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  在移植受者中，肿瘤微环境（TME） 整体向免疫抑制倾斜。例如，与免疫健全者相比，移植后皮肤鳞状细胞癌（cSCC）和结直肠癌（CRC）的TME中，细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）、CD4⁺辅助T细胞等效应细胞浸润减少，而调节性T细胞（Tregs）增多。
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  移植物微环境改变在肝移植（LT）受者中尤为突出。移植手术中不可避免的缺血/再灌注损伤，会稳定缺氧诱导因子1α（HIF-1α），进而诱导血管内皮生长因子（VEGF）。VEGF能抑制树突状细胞成熟和T细胞启动，诱导CTL衰竭，并促进表达PD-L1的异常血管生成，同时导致Tregs聚集。此外，移植肝的脂肪变性与自身攻击性T细胞、抗肿瘤免疫监视受损以及对PD-1抑制剂无反应相关。

4. 移植受者中系统性抗癌治疗的疗效

由于上述免疫和微环境改变，所有依赖免疫介导细胞毒作用的系统性疗法（不仅仅是ICIs）在SOT受者中的疗效都可能受到影响。

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  4.1. 免疫检查点抑制剂（ICIs）
  ICI通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4通路，重新激活T细胞来攻击肿瘤。然而，这些通路同样与移植物耐受深度交织，因此使用ICI带来显著的移植物排斥风险（约30-40%）。
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    疗效数据概览：现有数据多来自回顾性病例报告，存在异质性大、报告偏倚等问题。综合分析显示，除cSCC（疗效与普通人群相当）外，ICI在移植受者其他肿瘤（如黑色素瘤、肝细胞癌、肺癌）中的疗效似乎有所折扣：客观缓解率（ORR）可能接近，但疾病稳定患者更少，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）普遍更差，呈现一种“全或无”的现象，提示多数患者即使停用IST，其抗肿瘤免疫也存在缺陷。
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    风险与获益的平衡：有趣的是，排斥风险与疗效可能并非完全对立。调节性T细胞（Tregs） 是理解这一矛盾的关键。Tregs是维持移植物耐受的核心，但同时也能介导肿瘤免疫逃逸并削弱ICI疗效。因此，基线Tregs水平低的患者，可能既容易发生排斥，又对ICI反应更好，但目前临床数据有限且受早期排斥导致治疗中断的影响而难以验证。
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    移植器官类型的差异：不同移植器官的免疫特性和排斥后果迥异。肝脏具有“免疫特权”，排斥风险相对较低，且急性排斥很少危及移植物生存。而肾、肺、心脏移植的排斥风险更高，且常导致移植物功能永久丧失。临床数据显示，肾移植受者使用ICI后排斥和移植物丢失的风险显著高于非肾（主要是肝）移植受者。
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    ICI的独特潜力与决策：尽管风险巨大，但ICI是唯一可能为移植受者带来长期疾病控制的疗法，尤其对于某些肿瘤（如BRAF阴性黑色素瘤）。决策需权衡：更早使用或联合使用ICI可能疗效更好但排斥风险更高，属于“高风险、高回报”的选择，需要肿瘤科与移植科医生及患者本人深入讨论。
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  4.2. 其他系统性抗癌疗法
  传统化疗和靶向治疗的抗肿瘤效果也部分依赖于免疫系统的参与。例如，紫杉醇、铂类、多柔比星等可增强T细胞反应，曲妥珠单抗的抗肿瘤作用与免疫细胞浸润程度相关，而仑伐替尼在动物模型中的疗效依赖于CD8⁺T细胞和NK细胞。
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    关于这些疗法在SOT受者中的疗效数据非常有限。初步证据显示，肝移植后复发肝细胞癌患者使用索拉非尼或仑伐替尼，其疗效似乎与普通人群试验数据基本持平。结直肠癌肝移植后复发患者使用化疗也可能保留一定疗效。但总体而言，需要更多高质量研究来证实。

5. 对扩大移植适应症及未来方向的启示

随着系统治疗的进步，越来越多肿瘤患者可能通过降期治疗获得移植机会，或移植后复发时有更多治疗选择。然而，移植相关的免疫抑制可能驱动肿瘤复发并限制后续疗法疗效。为优化结局，未来研究应聚焦于：开发优化免疫抑制方案（如探索Tregs过继转移等替代方法）；对移植受者进行精准免疫分型以指导个体化IST和ICI治疗选择；更系统、分层地报告不同抗癌疗法在SOT受者中的疗效数据；以及探索排斥风险更低的下一代免疫疗法。

6. 结论

总之，实体器官移植受者的抗肿瘤免疫因免疫细胞功能障碍和独特的移植物微环境因素而受损。包括ICIs在内的所有系统性治疗方式都利用免疫机制来杀伤癌细胞。现有证据显示，ICIs在SOT受者cSCC中疗效相对保留，但在其他肿瘤类型中可能减弱，而其他系统疗法的数据极为匮乏。亟需进一步的临床和转化研究来改善SOT受者肿瘤患者的预后，并为扩大能使患者获益的移植适应症铺平道路。