《Cancers》：Efficacy and Safety of Oral Progestogens (Megestrol Acetate and Medroxyprogesterone Acetate) in Heavily Pretreated Oestrogen Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: A 10-Year Multi-Site Study
Iseult M. Browne,
Heng Chun Wong,
Tazia Irfan,
Chloe Chan,
Stephen R. D. Johnston,
Zoe Kemp,
Emma Kipps,
Marina Parton,
Nicholas C. Turner and
Alicia F. C. Okines
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本研究回顾性分析了116例既往接受多线治疗的ER+转移性乳腺癌患者，评估了醋酸甲地孕酮(MA)/醋酸甲羟孕酮(MPA)在CDK4/6抑制剂时代的疗效与毒性。结果显示中位无进展生存期(PFS)2.4个月、总生存期(OS)3.3个月，证实其在后线仍具临床获益，为晚期患者提供低毒经济的选择。
在雌激素受体阳性(ER-positive, ER+)转移性乳腺癌的治疗版图中，内分泌疗法始终占据核心地位。从早期的他莫昔芬、芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors, AIs)，到如今联合CDK4/6抑制剂的“黄金标准”，以及选择性雌激素受体降解剂(SERDs)和抗体偶联药物(ADC)的涌现，治疗方案不断迭代。然而，随着治疗线数的推进，肿瘤细胞逐渐演化出复杂的耐药机制——包括配体非依赖性ER激活、ESR1突变、PI3K/AKT/mTOR通路串扰等，导致大多数患者最终陷入“无药可用”的困境。在这一背景下，曾经被边缘化的老药——口服孕激素（如醋酸甲地孕酮Megestrol Acetate, MA和醋酸甲羟孕酮Medroxyprogesterone Acetate, MPA）是否还能在现代治疗序列的“末班车”中发挥作用？特别是在已经用过CDK4/6抑制剂的重度预处理人群中，它们能否提供哪怕短暂的疾病控制？这正是研究者们试图解答的现实难题。
为填补这一空白，由Iseult M. Browne领衔的研究团队开展了一项跨越十年的多中心回顾性分析，成果发表于《Cancers》。该研究聚焦于现代治疗时代下口服孕激素的真实世界表现，旨在为临床医生在后线治疗中的艰难抉择提供数据支撑。
研究纳入了2014年至2024年间英国伦敦四家医院的116例ER+转移性乳腺癌患者，均至少接受过一剂MA或MPA治疗。通过电子处方系统识别患者，收集基线特征、治疗史及生存数据，采用Kaplan-Meier法和Cox回归评估无进展生存期(PFS)与总生存期(OS)，并按CDK4/6抑制剂暴露史、肝转移等亚组进行分析。
3.1. Patient Characteristics and Treatment Exposure
研究队列呈现典型的“重度预处理”特征：中位年龄69岁，中位体能状态(ECOG)为2，75%为浸润性导管癌，74%存在肝转移。患者此前接受过的中位治疗线数高达5线，其中35%曾使用CDK4/6抑制剂，反映出该群体极高的肿瘤负荷与治疗复杂性。
3.2. Survival Results
3.2.1. Progression-Free Survival
全队列中位PFS仅为2.4个月，但16%的患者PFS超过6个月，6%超过12个月，显示存在“长获益”人群。亚组分析揭示关键影响因素：既往使用CDK4/6抑制剂者PFS显著缩短（1.9 vs 2.8个月，HR 1.59），提示多重耐药可能削弱孕激素效果；肝转移同样预示更差PFS（2.3 vs 2.8个月，HR 1.78）。
3.2.2. Overall Survival
全队列中位OS为3.3个月，各亚组间差异不显著。值得注意的是，尽管CDK4/6抑制剂暴露组PFS较短，其OS与未暴露组相近（3.1 vs 3.6个月），暗示孕激素在此类患者中仍能带来一定的生存延益。
3.3. Patients with Prolonged Disease Control
7例(6%)获得≥12个月PFS的“超级响应者”特征鲜明：中位年龄更高(78岁)、肝转移比例低(43%)、CDK4/6抑制剂暴露少(14%)。这为筛选潜在获益人群提供了临床画像线索。
3.4. Toxicity
毒性谱整体可控但不容忽视：9%发生血栓栓塞事件（含致死性卒中），11%出现水肿。值得关注的是，10%的患者报告食欲改善，这对晚期恶液质患者具有特殊的姑息价值。
这项研究在讨论中深刻指出：相较于历史数据，此次观察到的较短生存期反映了现代患者群体的极度晚期特征。即便如此，孕激素的表现仍可与后线化疗媲美，且具备口服便利、成本低廉的优势。尤为关键的是，研究首次明确了CDK4/6抑制剂暴露对PFS的负面影响，同时发现这种影响并未完全抹杀药物价值——部分无肝转移、高龄、治疗线数较少的患者仍可获得持久缓解。研究者也警示，血栓风险需严格评估，尤其对于伴有心血管基础病的老年人群。
综上所述，在ER+转移性乳腺癌的后线战场，当标准疗法穷尽时，口服孕激素（MA/MPA）依然是一把值得谨慎挥舞的“旧剑”。它虽不能创造奇迹，却能为经过筛选的患者赢得宝贵时间，并在改善食欲、提升生活质量方面发挥独特作用。未来若能结合分子标志物进一步精准识别获益人群，将有望让这一经典药物在现代精准医疗中焕发新生。
