《Cancers》：Advances in Percutaneous and Endovascular Locoregional Therapies for Primary and Metastatic Lung Cancer
Maria Mihailescu,
Adam G. Fish and
David C. Madoff
引言
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管手术切除是早期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准根治性治疗，立体定向体部放疗（SBRT）是有效的非手术替代方案，但约70%的肺癌患者因年龄、合并症或肺功能储备低而无法手术，许多患者最终会出现局部复发、寡进展或对SBRT/全身治疗产生治疗限制性毒性。因此，对超出手术、放疗和全身疗法之外的治疗替代方案的需求不断增长。图像引导热消融（IGTA）和支气管动脉化疗栓塞（BACE）等微创局部疗法为此类患者提供了重要的治疗选择。
能量输送与消融区优化
高功率微波消融（MWA）
相比射频消融（RFA），微波消融（MWA）具有手术时间更短、消融区更大更可预测、对组织阻抗敏感性更低以及对邻近血管热沉效应相对不敏感等优势。然而，功率设置在很大程度上仍取决于操作者。近期研究倾向于支持默认低功率策略，并根据肿瘤特征（如组织学和术中边缘评估）进行选择性功率提升。前瞻性多中心随机试验仍需进行，以安全地将消融治疗扩展到更大、更具侵袭性的肿瘤。
冷冻消融方案优化
冷冻消融具有独特优势，包括可实时可视化冰球以评估边缘，以及与热基消融方式相比能更好地保留邻近组织结构。现有证据支持采用三重冻融循环方案，并结合主动解冻，以最大化肿瘤控制并降低咯血风险。肿瘤大小是影响局部肿瘤控制（LTC）的主要因素。经支气管冷冻消融作为一种可能降低气胸和胸膜出血风险（尤其针对中央型病灶）的方法正在探索中。
消融区优化
在实现足够消融边缘的同时最小化附带损伤，是经皮肺消融的核心技术挑战。消融规划的局限性在于其依赖于制造商基于均质、无灌注动物组织得出的几何图表，未考虑患者特异性因素。计算模型整合了肿瘤尺寸、探针位置、周围组织成分、邻近血管和背景肺部特性，与制造商图表相比，显著减少了消融区表面误差和体积高估。向患者特异性计算预测消融区的转变是一项关键技术进步，但需进行前瞻性验证。
影像引导与导航技术的进展
锥形束CT与图像融合
锥形束CT（CBCT）与图像融合提供了注册到透视的术中三维引导，结合肺实质内细针调整（IPFA）技术，可显著提高亚厘米级病灶的诊断率，并可能通过减少胸膜穿刺次数来降低气胸率。
电磁导航辅助消融
电磁导航（EMN）利用呼气末术前CT生成三维虚拟解剖图，通过基准标记注册到患者。电磁场实现针的连续实时跟踪，便于执行具有挑战性的穿刺路径。前瞻性研究显示，EMN辅助活检联合MWA对包括纯磨玻璃结节（GGN）在内的肺结节实现了高诊断率和低靶向误差，且技术成功率100%，一年内无局部复发，并发症率较低。
机器人辅助消融
机器人辅助消融通过精确执行规划路径（包括面外路径）并最大程度减少针调整，来解决肺实质内针操作相关并发症（主要是气胸）的问题。前瞻性单中心研究显示，与CT引导自由手操作相比，机器人辅助RFA技术成功率100%，针操作次数和不良事件（AEs）显著减少。精确执行面外轨迹是其关键优势。
消融边缘与即时影像评估
消融边缘与局部控制
对于NSCLC，通常建议消融边缘≥10毫米。当无法获得更大边缘时，≥5毫米的边缘比1-4毫米的边缘能带来显著更好的完全消融率。前瞻性临床数据证实了边缘与预后的关系。肿瘤大小仍然是IGTA当前应用的主要限制因素。
即时影像标志物与复发风险
消融后约一个月的增强CT是评估治疗反应的标准方法，但其固有局限性是无法进行同次治疗的再消融。术中或消融后即时影像通过分层复发风险和识别需要同次额外消融的病例来弥补这一差距。
对于热基消融方式，病灶周围的环形磨玻璃影带是有效治疗的早期标志，而该晕环的局部变薄或中断与随后的局部复发部位相关。冷冻消融在边缘评估方面具有固有优势，因为其热边缘可在整个手术过程中直接可视化。
CT密度测定提供了超出边缘之外的补充预后信息。消融区内较高的亨氏单位（HU）值以及术前术后HU差异较小与随后的局部进展相关。
影像组学通过量化无法被边缘或HU变化捕获的纹理异质性，扩展了这一概念。在MWA治疗的回顾性研究中，术后即刻的非增强CT纹理特征在预测1年局部肿瘤进展（LTP）方面，比4-6周后的增强CT随访具有更高的敏感性和特异性。这种方法可能将治疗充分性的评估从延迟的随访影像转变为术中评估，从而实现对治疗不足病灶进行同次再消融，而非等待复发。
扩展应用
更大肿瘤和中央型病灶
尽管当前指南主要推荐经皮IGTA用于治疗≤3厘米的周围型肿瘤，但一部分患有更大或更中央型肿瘤的患者因医学上无法手术、肺功能储备有限或已用尽放疗选择；对于这些患者，热消融可能是唯一剩余的局部疗法。本综述讨论的近期进展，包括优化的能量输送方案、计算消融区建模、术中导航和术中边缘评估，提高了边缘信心和技术精度。这些发展使得治疗接近或超过常规大小阈值的肿瘤成为可能。尽管如此，肿瘤大小仍然是跨模态局部控制的主要预测因素。中央型肺肿瘤则面临不同的挑战，因为靠近支气管血管束与MWA后局部进展增加和手术风险更高独立相关。辅助技术如人工气胸或水胸可以推移关键纵隔结构以实现安全边缘，但证据有限。冷冻消融在此情况下具有特定优势，因为实时冰球可视化允许连续监测邻近关键结构的消融范围。结合导航技术，这些方法可能允许治疗以前无法接近的病灶。
寡进展的重复消融
经皮IGTA相对于手术和SBRT的一个决定性临床优势是可重复性。重复手术切除因粘连而技术上具有挑战性并导致永久性肺实质损失，而SBRT再治疗则受到累积剂量、重叠照射野和肺功能进行性下降的限制。相比之下，经皮IGTA可以安全地重复进行，对肺功能储备影响最小，因此特别适用于寡进展的治疗。一项针对NSCLC根治性切除术后135例肺内寡复发患者的多中心回顾性研究说明了这种可重复性的临床益处。重要的是，局部复发和胸内新发寡复发并非多变量分析中总生存期（OS）的预测因素；只有远处转移的发展才对生存产生不利影响。这些发现重新定义了消融在寡进展中的临床角色，即作为一种持续性的局部控制策略，而非确定性的根治性治疗。
先前局部治疗后的挽救治疗
热消融作为SBRT后局部复发的挽救疗法，其作用已确立并不断扩大。对于因医学原因无法手术的早期NSCLC，以治愈为目的的SBRT治疗后，约10%的患者会出现局部复发。重复放疗常因放射性肺损伤风险而受限。冷冻消融特别适用于挽救治疗，因为它能保留周围肺组织结构，可以安全地治疗先前受过照射或纤维化的肺实质。尽管队列中92.9%的患者有基础慢性阻塞性肺疾病（COPD）或肺气肿，但对SBRT后复发的NSCLC患者进行重复冷冻消融，实现了100%的技术成功率和62.3%的两年OS，且对肺功能影响极小。MWA也报告了可比的结果。这些结果在不同消融方式和具有显著基础肺病患者的肿瘤特征中具有一致性，支持了经皮IGTA在重复放疗不可行时作为一种保留肺实质的挽救选择。
新兴临床数据与结果
近期系统评价和荟萃分析全面评估了经皮IGTA在早期NSCLC和肺转移瘤中的疗效。对于I期NSCLC，汇总的1年、2年、3年和5年OS分别为96%、81%、68%和42%，相应的癌症特异性生存率（CSS）分别为98%、88%、75%和58%。需要注意的是，五年时OS与CSS之间的差距可能反映了典型消融队列的合并症负担。冷冻消融显示出可比的局部控制率。对于肺转移瘤，预后很大程度上取决于全身性疾病负担。鉴于消融具有独特的可重复性且对肺功能影响很小，复发后的二次消融结果是评估IGTA在肺癌治疗中作用时的重要考虑因素。这些结果将经皮IGTA定位为一种持久的局部疗法，即使在有显著合并症的患者中，对早期NSCLC和肺转移瘤也具有可比的长期生存率。
经动脉化疗栓塞的进展
虽然经皮IGTA用于早期、局部复发和寡进展性肺癌，但支气管动脉化疗栓塞（BACE）在治疗已用尽或无法耐受标准方案的IIIB期或更晚期疾病患者中，扮演着独特的临床角色。在此类人群中，治疗目标从局部治愈转向症状导向治疗，控制肿瘤负荷可能改善生活质量（QOL）。
血管内局部化疗已通过肺和支气管动脉系统两种途径进行探索。在经肺动脉化疗栓塞（TPCE）中，通过静脉通路选择性插管肿瘤供血的肺动脉分支。然后将化疗药物与碘油混合，有时加入额外的栓塞剂，输送至肿瘤。初步系列研究证明了技术可行性、局部肿瘤控制和降低的全身化疗暴露。
BACE在此基础上发展，采用了用于咯血的成熟支气管动脉栓塞技术，并结合动脉内化疗灌注。当与载药微球（DEB-BACE）联合使用时，化疗药物被直接输送到肺部肿瘤，同时栓塞供血血管。
早期的BACE经验因不完全和非靶向栓塞导致并发症而受限，最常见的是来自脊髓动脉栓塞的脊髓损伤。血管造影成像和超选择性微导管技术的进步提高了安全性和有效性。Zhao等人的研究描述了在栓塞前将微导管推进至任何潜在脊髓动脉起源处至少2厘米以远，在一项针对III-IV期治疗难治性NSCLC的DEB-BACE多中心前瞻性研究中，未报告脊髓损伤或脑栓塞。该研究的主要不良事件（AEs）是短暂胸痛和低度发热。在同一前瞻性系列中，中位OS为11.5个月，95%的患者在两个月时通过改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）达到部分缓解或疾病稳定。生活质量也在包括疲劳、呼吸困难、失眠和身体功能等一系列症状上得到显著改善。对于没有其他治疗选择的患者，这些功能改善具有临床意义，未来的BACE研究应将QOL作为主要终点。
联合与多模式策略
随着全身治疗延长NSCLC患者的生存期，越来越多的患者出现治疗耐药性或累积毒性，限制了继续使用。另一些患者达到部分缓解但伴有寡残留病灶。这些临床情况引发了对局部疗法作为免疫疗法、放疗和化疗辅助手段的兴趣。
消融与免疫治疗
靶向程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配体-1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期NSCLC全身治疗的核心组成部分，可恢复抗肿瘤细胞毒性T细胞活性并逆转免疫系统抑制。热消融诱导的细胞死亡会释放肿瘤新抗原和损伤相关分子模式。消融-免疫疗法联合应用的生物学原理是，当与ICI结合时，此过程可以放大全身性抗肿瘤免疫反应。两项随机试验为这种方法提供了早期支持。
在一项针对IIIB-IV期NSCLC的单中心开放标签随机对照试验中，将冷冻消融联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗与卡瑞利珠单抗联合铂类化疗进行了比较。冷冻消融组未接受化疗，但获得了显著更长的中位无进展生存期（PFS）（9.6个月对8.3个月）和更优的一年随访OS，且安全性相当。研究组有免疫系统反应增强的证据，四个周期后CD4+/CD8+比值显著增加。
II期BOOSTER试验为消融作为局部巩固疗法以延长免疫检查点抑制剂（ICI）在寡残留疾病患者中的反应提供了迄今为止最有力的证据。在这项研究中，62名在PD-1/L1治疗后出现寡残留疾病的晚期NSCLC患者被随机分配接受局部巩固性消融（热基和冷冻消融）联合继续免疫治疗，或单独免疫维持治疗。消融联合继续免疫治疗显著延长了PFS（中位数26.7个月对11.7个月），并显示出有利的OS趋势。与单独维持免疫治疗相比，消融将治疗失败模式转向已有病灶的进展，并减少了新病灶的进展，这与持续的全身性疾病控制一致。另一个值得强调的发现是，在消融前活检显示无存活肿瘤（代表对先前免疫治疗完全缓解）的消融肿瘤亚组，显示出最高的PFS和OS。这表明热消融作为对治疗有反应的寡残留疾病的巩固治疗最有效，而非作为治疗耐药肿瘤的挽救手段。
这些试验支持消融-免疫疗法联合应用的两种潜在作用场景。在第一种情况下，冷冻消融联合PD-1抑制剂相比化疗加免疫疗法显示出更优的结果，提出了避免骨髓抑制同时维持疾病控制的免化疗方案的可能性。在对免疫治疗有反应的患者中，对寡残留病灶进行巩固性消融延长了PFS，可能在其驱动进展之前消除了残余的存活肿瘤。
消融与放疗或全身治疗
将IGTA与SBRT或化疗相结合，理论上可以利用消融提供的局部肿瘤控制来增强主要全身治疗的效果，同时减少其持续时间和累积毒性。对于不可手术的I期NSCLC，SBRT实现了超过90%的局部控制，但OS较差。这可能是因为放射后瘢痕内放射学上隐匿的存活肿瘤最终可能导致远处转移。SBRT后接着进行经皮IGTA可能代表一种解决此局限性的巩固策略。在一项针对≥2厘米的I期NSCLC肿瘤的回顾性观察研究中，SBRT后3周内进行冷冻消融显示3年和5年OS分别为87%和74%。肺功能保持在治疗前值的95%，且无严重不良事件（AEs）。相比之下，单独SBRT治疗I期肿瘤（包括小于2厘米的病灶）的5年OS率约为41-52%。这些结果表明，SBRT后接IGTA可能改善生存结果，且不显著增加肺部毒性，但由于是单臂设计并与先前发表的SBRT队列数据进行比较，需谨慎解读。
在晚期NSCLC中，将MWA与全身化疗相结合，可以在降低累积剂量和持续时间的条件下，通过全身治疗控制转移性疾病的同时，对主要病灶进行局部减瘤。一项2025年的荟萃分析发现，MWA联合化疗具有改善的PFS和更少的化疗相关不良事件。较低的毒性可能反映了联合组中因MWA实现局部肿瘤控制而带来的治疗疗程缩短和累积化疗剂量减少。虽然这些发现支持将MWA与化疗结合以改善局部控制和生存结果并减少副作用，但证据基础仅限于七项研究，其中只有两项是随机对照试验。
对于所讨论的所有IGTA联合策略，一个一致的发现是，在全身治疗或放疗基础上增加消融似乎可以提高生存率而不增加不良事件。然而，现有证据仍处于初级阶段，且来源于小型、异质性队列。在将这些策略纳入多模式治疗路径之前，需要设计前瞻性试验来确定最佳顺序、患者选择和长期结果。
经动脉疗法在多模式护理中的作用
与IGTA类似，早期数据表明，BACE可能增强全身治疗的效果，同时降低对标准治疗难治或不耐受的晚期NSCLC患者的毒性。一项比较DEB-BACE/支气管动脉灌注化疗（BAI）联合或不联合PD-1阻断的单中心队列研究发现，与单独BACE/BAI相比，联合治疗组的中位PFS和OS显著延长，且不良事件未增加。在多变量分析中，免疫治疗、肿瘤直径<6厘米以及至少两个周期的DEB-BACE/BAI与更长的PFS独立相关。值得注意的是，这些良好的结果出现在75岁及以上、ECOG评分为3分的受试者中，表明该联合方案在传统上被认为不适合接受额外治疗的患者中是可耐受的。非随机设计、缺乏免疫治疗对照组以及不完整的肿瘤PD-L1数据是重要限制，因为组间PD-L1表达的失衡可能影响了观察到的生存获益。当DEB-BACE与全身化疗联合用于III-IV期鳞状细胞癌时，也观察到了类似的结果。尽管全身治疗方案相同，联合治疗队列达到了更高的疾病控制率和更长的中位OS，且骨髓抑制发生率显著降低。
这些来自小型非随机队列的初步结果表明，BACE作为全身治疗的辅助手段，可能延长特定患者群体的疾病控制。在推荐此方法用于临床实践之前，需要进行更大规模的前瞻性比较试验，并采用标准化的BACE方案和PD-L1表达分层。
结论与未来方向
本综述评估了肺癌经皮IGTA和BACE的最新进展，探讨了技术进步如何扩展可治疗病灶的范围，以及新兴临床数据如何将这些疗法定位为手术、SBRT和全身化免疫疗法的补充。现有证据支持每种疗法基于疾病分期和患者特征发挥独特的临床作用。
对于医学上无法手术且SBRT不可行的早期NSCLC，MWA和冷冻消融是主要的局部治疗选择。当前数据支持在MWA中采用默认低功率策略并选择性提升功率，以及在冷冻消融中采用三重冻融循环结合主动解冻的方案。冷冻消融在靠近关键纵隔结构时是首选，因为其实时冰球可视化允许连续监测消融范围。由于其能保留组织结构，减少术后肺功能损失，也特别适用于受损的肺实质。
对于全身治疗中的寡进展，IGTA作为一种可重复的保留肺实质的治疗方式具有独特地位。回顾性数据显示，初次消融后的局部和胸内复发可以有效进行再消融，同时保持有利的OS。在SBRT失败后的挽救治疗中，MWA和冷冻消融均显示出有意义的生存结果，且肺功能下降最小，即使在有显著基础肺病的患者中也是如此。对于晚期治疗难治性肺癌，BACE已显示出有希望的短期疾病控制和症状缓解作用。
本综述讨论的进展正在扩大适合IGTA或BACE治疗的肿瘤范围以及使用这些疗法的临床背景。优化能量输送方案使得成功治疗接近或超过常规大小阈值的肿瘤成为可能。术中导航技术的改进使得能够精确靶向难以触及的病灶，并减少并发症。计算建模和术中影像指标可通过准确的边缘预测和实时识别治疗不足的病灶，进一步提高局部控制。早期的随机数据支持将IGTA或BACE与免疫治疗、化疗或放疗相结合，初步结果显示疾病控制得到改善且毒性未增加，支持该策略在多模式治疗路径中可能发挥的作用。BACE正成为对已用尽标准疗法的晚期疾病患者进行疾病控制和症状改善的一种选择。
证据存在空白，研究存在局限性。对于IGTA，消融方案、肿瘤特异性特征与结果之间的关系尚不明确，需要通过更大规模的前瞻性随机试验进一步研究。同样，影像引导导航技术需要更大规模的前瞻性和比较性研究，证明改进的病灶靶向能转化为更好的长期生存，以便更广泛地采用。计算消融区建模和术中影像组学分析需要前瞻性验证。对于作为独立疗法的BACE，下一步研究是通过更大规模的对照研究建立标准化治疗方法和患者选择标准。将IGTA/BACE整合到多模式治疗路径中，需要进行更大规模的多中心试验，以确认早期随机数据中看到的获益，并明确患者选择。通过稳健的前瞻性多中心和随机研究，这些经皮和经动脉疗法可以从有前景的替代方案转变为多模式肺癌治疗中基于证据的组成部分，并最终更多地被纳入基于指南的诊疗标准。
