《Cancers》：Chemotherapy Enrichment of ID Family Expression Is Associated with IL-6 Signaling in Ovarian Cancer
Megan Anne Keene,
Darren Lighter,
Cassandra Brenner,
Ixchel Urbano,
Katelyn Shelby,
Samuel F. Gilbert,
Mikella Robinson and
Carrie D. House
1. 引言
肺癌是全球恶性肿瘤相关死亡的首要原因。尽管手术和立体定向体部放疗（SBRT）是有效的治疗手段，但大量患者因高龄、合并症或肺功能储备不足而无法耐受。这催生了对微创局部治疗（locoregional therapy）的需求。图像引导热消融（IGTA）是一种肺保留性局部治疗方案，可重复进行，尤其适用于无法手术的患者或寡进展性疾病的管理。而在血管内治疗领域，支气管动脉化疗栓塞（BACE）正成为治疗难治性晚期疾病的一个选择。本文将综述IGTA和BACE在肺癌治疗中的最新技术进展、临床数据、适应症扩展以及多模式联合治疗策略。
2. 能量传输与消融区优化
能量传输方案的优化是提高疗效和安全性的核心。
2.1. 高功率微波消融
与射频消融（RFA）相比，微波消融（MWA）具有治疗时间短、消融区更大更可预测、对组织阻抗不敏感、受邻近血管“热沉效应”影响小等优势。一项关键的多中心前瞻性研究“MALT”尝试基于肿瘤大小和起源标准化肺MWA的功率-时间方案，发现通过针对较大或原发性肿瘤的功率提升，局部肿瘤进展（LTP）率并未随肿瘤增大而增加。然而，关于功率与局部控制关系的研究结论不一。有研究表明，一旦获得足够消融边缘，额外能量并不能进一步改善肿瘤控制；而另一些研究则发现标准功率（≥60 W）与低功率（<60 W）相比，至局部复发（LR）时间更长。在安全性方面，证据也不一致。总体而言，当前证据支持默认低功率策略，并根据肿瘤组织学和术中边缘评估进行选择性功率提升。
2.2. 冷冻消融方案优化
冷冻消融具有独特优势，包括可实时可视化冰球以评估边缘，以及与热消融相比能更好地保留邻近组织结构。现有证据支持采用三重冻融循环方案，并结合主动解冻，以最大化肿瘤控制并降低咯血风险。不过，在多元分析中，只有肿瘤大小是局部肿瘤控制（LTC）的独立相关因素，这表明方案优化的益处受到肿瘤大小的限制。此外，经支气管冷冻消融作为一种可能降低气胸和胸膜出血风险的方法正在探索中，但目前仍处于研究阶段。
2.3. 消融区优化
在实现足够消融边缘的同时最小化附带损伤，是经皮肺消融的一个核心技术挑战。当前基于厂商几何图表的消融规划存在局限，因为它未考虑患者特异性因素。计算模型整合了肿瘤尺寸、探头位置、周围组织成分、邻近血管和背景肺特性，与厂商图表相比，可显著减少消融区表面误差和体积预测偏差。向患者特异性的计算预测消融区过渡是一个关键技术进步，但需要前瞻性验证。
3. 影像引导与导航技术的进展
提高针尖精度和轨迹执行是决定技术成功和并发症的关键。
3.1. 锥形束CT与图像融合
锥形束CT（CBCT）与图像融合提供了术中三维引导，结合肺内细针调整（IPFA）技术，可显著提高亚厘米级病变的诊断率，并可能因减少胸膜穿刺次数而降低气胸率。
3.2. 电磁导航辅助消融
电磁导航（EMN）利用术前CT生成三维虚拟解剖图，并在电磁场中实时追踪针具位置。一项前瞻性研究显示，EMN辅助的活检联合MWA对包括纯磨玻璃结节（GGN）在内的肺结节取得了高达95.8%的诊断率，且一年内无局部复发，并发症率较低。
3.3. 机器人辅助消融
机器人辅助消融能够精确执行预规划轨迹（包括平面外路径），并最大限度地减少针具调整。一项研究比较了机器人辅助RFA与CT引导徒手操作，结果显示机器人方法实现了100%的技术成功率，且针具操作次数和不良事件（AEs）显著减少。然而，该技术需要全身麻醉和专用设备。
这些导航技术通过提高首次穿刺精度，成为减少手术相关并发症的关键驱动力。
4. 消融边缘与即刻影像评估
4.1. 消融边缘与局部控制
对于所有经皮肺消融方式，获得足够的环形消融边缘是影响局部肿瘤控制（LTC）的主要可改变因素。对于非小细胞肺癌（NSCLC），一般建议边缘≥10毫米。当无法获得更大边缘时，≥5毫米的边缘比1-4毫米的边缘能产生显著更好的完全消融率。肿瘤大小是目前IGTA应用的主要限制因素，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南支持其用于<3厘米的NSCLC肿瘤。
4.2. 即刻影像标志物与复发风险
术后约一个月的对比增强CT是评估治疗反应的标准，但无法实现同疗程再治疗。对于热消融，病灶周围的环形磨玻璃影是治疗有效的早期标志，而该晕征的局灶性变薄或中断与后续的局部复发部位相关。冷冻消融在边缘评估方面具有固有优势，因为其热边缘可以在整个手术过程中直接可视化。
CT密度测定提供了超越边缘的补充预后信息。消融区内较高的亨氏单位（HU）值以及术前术后HU差异较小与后续局部进展相关。影像组学通过量化无法被边缘或HU变化捕获的纹理异质性，进一步扩展了这一概念。有研究显示，对于MWA治疗的肺肿瘤，术后即刻的非对比CT纹理特征在预测1年LTP方面，比4-6周后的对比增强CT随访具有更高的敏感性和特异性。这有望将治疗充分性评估从延迟随访影像转移到术中评估。
5. 扩展应用
5.1. 更大肿瘤与中心性病变
尽管当前指南主要推荐经皮IGTA用于≤3厘米的周围型肿瘤，但对于无法手术、肺功能储备有限或已用尽放疗选择的较大或更中心性肿瘤患者，热消融可能是唯一剩余的局部疗法。最近讨论的进展，包括优化的能量传输方案、计算消融区建模、术中导航和术中边缘评估，提高了边缘信心和技术精度，使得治疗接近或超过常规大小阈值的肿瘤成为可能。然而，肿瘤大小仍然是所有消融方式中局部控制的主要预测因素。中心性肺肿瘤因靠近支气管血管束，与MWA后局部进展增加和手术风险更高独立相关。辅助技术如人工气胸或水胸可以移位关键纵隔结构以利获得安全边缘。冷冻消融在此场景下具有特定优势，因为实时冰球可视化允许持续监测靠近关键结构的消融范围。
尽管如此，支持IGTA超越当前大小和位置限制的证据有限，在获得可靠的长期结果数据之前，此类应用应仅限于在有经验的中心对精心挑选的患者进行。
5.2. 寡进展的重复消融
经皮IGTA相对于手术和SBRT的一个决定性临床优势是可重复性。因此，它特别适用于寡进展的治疗，即在系统治疗下，疾病仅在有限部位（通常≤3个）进展，而其他部位得到控制。一项多中心回顾性研究证实了这种可重复性的临床益处。重要的是，局部复发和胸内寡复发并不是多变量分析中总体生存（OS）的预测因素；只有远处转移的发生才对生存产生不利影响。这些发现重新定义了消融在寡进展中的临床角色，将其视为一种持续进行的局部控制策略，而非决定性的治愈性治疗。
5.3. 既往局部治疗后的挽救治疗
热消融作为立体定向体部放疗（SBRT）后局部复发的挽救疗法，其作用已确立并不断扩大。2025年NCCN指南承认经皮IGTA是这种情况下的挽救选择。冷冻消融特别适合挽救治疗，因为它能保护周围肺组织结构，并且可以安全地治疗先前受过照射或纤维化的肺实质。一项回顾性系列研究显示，对SBRT后复发的NSCLC患者进行重复冷冻消融，实现了100%的技术成功率和62.3%的两年OS，且对肺功能影响极小。MWA也报告了类似结果。这些结果的一致性支持了经皮IGTA作为一种肺实质保留的挽救选择，当重复放疗不可行时。
6. 新兴临床数据与结果
最近的系统综述和荟萃分析全面评估了经皮IGTA在早期NSCLC和肺转移瘤中的疗效。对于I期NSCLC，汇总的1年、2年、3年和5年OS分别为96%、81%、68%和42%，相应的癌症特异性生存（CSS）分别为98%、88%、75%和58%。OS和CSS在五年时的差距可能反映了典型消融队列的合并症负担。冷冻消融显示出可比的局部控制。对于肺转移瘤，预后主要由全身性疾病负担决定。鉴于消融具有独特的可重复性且对肺功能影响很小，复发后的二次消融结果是评估IGTA在肺癌治疗中作用的重要考量。消融后复发时，二次消融仍能实现较高的局部有效性。
这些结果将经皮IGTA定位为一种持久的局部疗法，即使在有严重合并症的患者中，也能获得可比的长期生存。然而，数据大多来自回顾性队列，与SBRT结果的直接比较受到患者选择差异的限制。
7. 经动脉化疗栓塞的进展
虽然经皮IGTA用于早期、局部复发和寡进展性肺癌，但BACE在为已用尽或不能耐受标准治疗的IIIB期或更晚期疾病患者中扮演着独特的临床角色。在此类人群中，治疗目标从局部治愈转向症状导向治疗，控制肿瘤负荷可能改善生活质量（QOL）。
早期BACE经验因不完全和非靶向栓塞导致并发症而受限。血管造影映射和超选择性微导管技术的进步提高了安全性和有效性。一项前瞻性多中心研究描述了在栓塞前将微导管推进至任何潜在脊髓动脉起源至少2厘米以远，并报告了在治疗难治性III-IV期NSCLC的DEB-BACE研究中，无脊髓损伤或脑栓塞发生。该研究的主要不良事件是短暂的胸痛和低度发热。
在同一前瞻性系列中，中位OS为11.5个月，95%的患者在两个月时通过改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）达到部分缓解或疾病稳定。生活质量也在疲劳、呼吸困难、失眠和身体机能等一系列症状上得到显著改善。对于没有其他治疗选择的患者，这些功能改善具有临床意义。
目前BACE的证据仅限于小型、单中心队列，且治疗方案多样、随访时间短。需要进行大型随机或良好对照的比较研究，以确立BACE的患者选择标准，并支持其纳入肺癌治疗指南。
8. 联合与多模式策略
随着系统疗法延长NSCLC患者的生存期，越来越多的患者出现治疗耐药或累积毒性，限制了继续使用。其他人则在系统治疗下获得部分缓解但存在寡残留病灶。这些临床情况引发了人们对局部治疗作为免疫治疗、放疗和化疗辅助手段的兴趣。
8.1. 消融与免疫治疗
靶向程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配体-1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期NSCLC系统治疗的核心要素。热消融诱导细胞死亡，释放肿瘤新抗原和损伤相关分子模式。消融-免疫疗法联合治疗的生物学原理是，当与ICI结合时，此过程可以增强全身性抗肿瘤免疫反应。两项随机试验为这种方法提供了早期支持。
一项单中心开放标签随机对照试验比较了冷冻消融联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗与卡瑞利珠单抗联合铂类化疗治疗IIIB-IV期NSCLC。消融组未接受化疗，却获得了显著更长的中位无进展生存期（PFS）和更优的一年OS，且安全性相当。研究组中有证据显示免疫系统反应增强。
II期BOOSTER试验为消融作为局部巩固治疗以延长免疫检查点抑制剂在寡残留疾病患者中的反应提供了迄今为止最有力的证据。在这项研究中，62名在PD-1/L1治疗后出现寡残留疾病的晚期NSCLC患者被随机分配至局部巩固消融联合继续免疫治疗组或单纯免疫维持治疗组。消融联合继续免疫治疗显著延长了PFS，并显示出有利的OS趋势。消融改变了治疗失败的模式，减少了新发病灶的进展。一个值得强调的额外发现是，在消融前活检显示无活性疾病的肿瘤亚组（代表对先前免疫治疗完全缓解）显示出最高的PFS和OS。这表明热消融作为对治疗有反应的寡残留疾病的巩固治疗最为有效，而非作为治疗耐药肿瘤的挽救手段。
这些试验支持了消融-免疫疗法组合的两种潜在作用场景。首先，冷冻消融联合PD-1抑制剂相比化疗加免疫疗法显示出更优结果，为免于骨髓抑制同时保持疾病控制提供了可能。其次，在对免疫治疗有反应的患者中，对寡残留疾病进行巩固性消融延长了PFS，可能在其驱动进展前消除残留的活性肿瘤。
两项试验均受限于样本量小和随访时间短。关键问题仍然存在，包括消融相对于免疫治疗的最佳时机、消融方式的选择，以及消融前活检显示活性疾病是否应作为巩固治疗的先决条件。需要更大规模的试验来明确IGTA联合方法在免疫治疗路径中的作用。
8.2. 消融与放疗或系统治疗
将IGTA与SBRT或化疗相结合，理论上可以利用消融提供的局部肿瘤控制来增强主要系统治疗的效果，同时减少其持续时间和累积毒性。对于不可手术的I期NSCLC，SBRT实现了>90%的局部控制，但OS较差。SBRT后3周内进行经皮IGTA可能代表一种解决此限制的巩固策略。一项回顾性观察性研究显示，对于≥2厘米的I期NSCLC肿瘤，SBRT后3周内进行冷冻消融，其3年和5年OS分别为87%和74%。肺功能保持在治疗前值的95%，且无严重不良事件。相比之下，单纯SBRT治疗I期肿瘤的5年OS率约为41-52%。这些结果表明，SBRT后接IGTA可能在不过度增加肺毒性的情况下改善生存结果，但由于是单臂设计且与先前发表的SBRT队列数据比较，需谨慎解读。
在晚期NSCLC中，将MWA与系统化疗相结合，可以在减少累积剂量和疗程的同时，局部减灭主要病灶，并由系统治疗控制转移性疾病。一项2025年的荟萃分析发现，与单纯化疗相比，MWA联合化疗改善了PFS和OS，且化疗相关不良事件更少。较低的毒性可能反映了联合组中因MWA实现局部肿瘤控制而缩短了治疗周期并减少了累积化疗剂量。然而，证据基础仅限于七项研究，其中仅有两项是随机对照试验。
对于所讨论的所有IGTA联合策略，一个一致的发现是，在系统治疗或放疗基础上增加消融似乎能在不增加不良事件的情况下改善生存。然而，现有证据仍处于早期阶段，且来自小型、异质性队列。在将这些策略纳入多模式治疗路径之前，必须进行前瞻性试验以确定最佳排序、患者选择和长期结果。
8.3. 经动脉治疗在多模式治疗中的作用
与IGTA类似，早期数据表明BACE可能增强系统疗法的效果，同时为对标准治疗难治或不耐受的晚期NSCLC患者降低毒性。一项单中心队列比较了DEB-BACE/支气管动脉灌注化疗联合与不联合PD-1阻断治疗，发现联合治疗组的中位PFS和OS显著长于单纯BACE/BAI组，且未增加不良事件。在多变量分析中，免疫治疗、肿瘤直径<6厘米以及至少两个周期的DEB-BACE/BAI与更长的PFS独立相关。值得注意的是，这些良好的结果出现在年龄≥75岁且ECOG评分为3分的受试者中，这表明该联合方案在传统上被认为是额外治疗不良候选者的患者中是可耐受的。非随机设计、缺乏免疫治疗对照组以及不完整的肿瘤PD-L1数据是重要的局限性，因为组间PD-L1表达的失衡可能导致了观察到的生存获益。当DEB-BACE与系统化疗联合用于III-IV期鳞状细胞癌时，也观察到了类似结果。联合治疗队列获得了更高的疾病控制率和更长的中位OS，尽管系统治疗方案相同，但骨髓抑制率显著降低。
这些来自小型非随机队列的初步结果表明，BACE作为系统疗法的辅助手段，可能在特定患者群体中延长疾病控制。在推荐将此方法用于临床实践之前，需要进行更大规模的前瞻性比较试验，并采用标准化的BACE方案和PD-L1表达分层。
9. 结论与未来方向
本综述评估了经皮IGTA和BACE治疗肺癌的最新进展，探讨了技术发展如何扩展可治疗病变的范围，以及新兴临床数据如何将这些疗法定位为手术、SBRT和系统化免疫疗法的补充。现有证据支持每种疗法基于疾病分期和患者特征的独特临床作用。
对于无法手术的早期NSCLC且SBRT不可行时，MWA和冷冻消融是主要的局部治疗选择。当前数据支持在MWA中采用默认低功率并选择性提升的策略，以及在冷冻消融中采用主动解冻的三重冻融方案。在靠近关键纵隔结构时，优选冷冻消融，因为其实时冰球可视化允许持续监测消融范围。由于其能保留组织结构，减少术后肺功能损失，它也适用于受损的肺实质。
对于系统治疗中的寡进展，IGTA作为一种可重复的肺保留疗法具有独特优势。回顾性数据显示，初次消融后的局部和胸内复发可以有效进行再次消融，同时保持良好的OS。在SBRT失败后的挽救治疗中，MWA和冷冻消融都显示了有意义的生存结果，且对肺功能影响极小，即使在有显著基线肺疾病的患者中也是如此。对于晚期治疗难治性肺癌，BACE已显示出有前景的短期疾病控制和症状缓解。
本综述讨论的进展正在扩展适合IGTA或BACE治疗的肿瘤谱以及使用这些疗法的临床场景。优化能量传输方案使得成功治疗接近或超过常规大小阈值的肿瘤成为可能。术中导航技术的改进使得能够精确靶向难以到达的病变，并减少并发症。计算建模和术中影像指标可通过准确的边缘预测和实时识别治疗不足的病变，进一步提高局部控制。早期的随机数据支持将IGTA或BACE与免疫治疗、化疗或放疗相结合，初步结果显示改善了疾病控制而未增加毒性，支持该策略在多模式治疗路径中可能发挥的作用。BACE正在成为为已用尽标准疗法的晚期疾病患者提供疾病控制和症状改善的一种选择。
整个综述中也承认了证据的空白和研究局限性。对于IGTA，消融方案、肿瘤特异性特征与结局之间的关系尚不清楚，需要通过更大规模的前瞻性随机试验进一步研究。同样，影像引导导航技术需要更大规模的前瞻性和比较性研究，以证明改进的病灶靶向能转化为更好的长期生存，从而实现更广泛的应用。计算消融区建模和术中影像组学分析需要前瞻性验证。对于BACE作为独立疗法，下一步研究是通过更大规模、控制良好的研究建立标准化的治疗方法和患者选择标准。将IGTA/BACE整合到多模式治疗路径中，需要更多大型多中心试验来证实早期随机数据中看到的益处，并明确患者选择。通过稳健的前瞻性多中心和随机研究，这些经皮和经动脉疗法可以从有前景的替代方案转变为肺癌多模式治疗中基于证据的组成部分，并最终更多地被纳入基于指南的临床实践标准。
