一种结合脑成像和临床指标的可解释模型，用于预测显性肝性脑病

《Analytical Biochemistry》：An Interpretable Model Combining Brain Imaging and Clinical Indicators for Predicting Overt Hepatic Encephalopathy

肝性脑病（HE）早期诊断存在主观性挑战。本研究通过定量磁化率成像（QSM）结合临床生物标志物，构建OHE风险预测模型。68例肝硬化患者分为OHE（31例）和CHE（37例），收集40余项变量，经LASSO回归筛选出MBP、LRN、RCA等6项关键预测因子。比较三种模型：QSM增强逻辑回归（AUC=0.83）、传统逻辑回归（AUC=0.71）和随机森林（AUC=0.77）。内效验证显示模型稳定（Bootstrap AUC=0.831，交叉验证AUC=0.823±0.039）。SHAP分析揭示变量重要性及交互效应，开发可解释性Web工具实现个体化预测。结论：QSM参数与常规血液指标结合可提升OHE预测精度，SHAP框架增强模型可解释性，为临床提供客观、动态的风险分层工具。

　　

余莉|孙希琳|方青青|王浩|陈颖

复旦大学闵行医院消化内科与肝病科，上海，201199，中国

摘要

背景

由于症状重叠以及现有分级工具的局限性，区分显性肝性脑病（OHE）和隐性肝性脑病（CHE）仍然具有挑战性。本研究旨在将定量磁化率成像（QSM）特征与临床生物标志物相结合，构建一个OHE的预测模型，并通过一个可解释的基于网络的工具进行部署。

方法

68名肝硬化患者被分为OHE组（n = 31）和CHE组（n = 37）。收集了40多个变量。经过单变量逻辑回归筛选后，LASSO回归确定了六个关键预测因子：MBP、LRN、RCA、RBC、Hgb和Fib。构建了三个模型：一个基于QSM的逻辑模型、一个传统逻辑模型和一个随机森林模型。使用AUC、PR-AUC、DCA、自助法和交叉验证来评估模型性能。使用诺模图（nomogram）和SHAP分析来提高模型的可解释性。

结果

基于QSM的逻辑模型取得了最佳性能（AUC = 0.83；PR-AUC = 0.83），优于传统逻辑模型（AUC = 0.71）和随机森林模型（AUC = 0.77）。内部验证确认了模型的稳定性（自助法AUC = 0.831；交叉验证AUC = 0.823 ± 0.039）。SHAP分析揭示了各变量的重要性和交互效应。开发了一个交互式网络工具用于个性化预测。

结论

将QSM成像标志物与常规血液检测相结合，可以准确且可解释地预测OHE的风险。基于SHAP的平台可能有助于早期发现和个性化决策，从而改善肝性脑病的管理。

引言

肝性脑病（HE）是一种由肝功能受损引起的可逆性神经功能障碍，常见于肝硬化患者。HE会显著影响认知功能、日常生活能力和整体预后，在严重情况下可能导致意识改变或昏迷。临床上，广泛使用West Haven标准将HE分为0至4级，其中2至4级被定义为显性肝性脑病（OHE），其特征是明显的症状和相对明确的诊断。然而，1级HE（例如，轻微的性格变化和注意力受损）与2级HE（例如，嗜睡和昏昏欲睡）之间的诊断边界仍然模糊，缺乏客观的生物标志物，主要依赖主观的临床判断。因此，一些早期OHE病例可能被误分类为隐性肝性脑病（CHE），从而错过最佳干预时机。

尽管SONIC分类系统将West Haven 0-1级指定为CHE，并试图通过简化分层来减少主观性，但CHE向OHE转变的临床风险评估仍主要依赖于神经心理学测试，如数字连接测试-A（NCT-A）和数字符号测试（DST）。这些评估受到患者教育水平、检查者熟练程度、患者合作程度和环境因素的影响，导致敏感性和特异性不稳定^[1]。因此，迫切需要开发一个整合结构和功能信息、提供可量化输出并具有强解释性的模型，以帮助临床医生准确识别CHE/OHE交界处的高风险个体。

为了补充传统的生化参数，最近的研究从常规成像转向了多模态整合和智能建模。早期研究使用了扩散加权成像（DWI）和磁共振波谱（MRS），通过Glx/Cr和mI/Cr等代谢物比率来评估HE的严重程度。虽然这些技术具有一定的区分能力，但它们受到静态代谢测量的限制，无法捕捉动态的神经网络变化^[2]。后来的研究引入了基于T1加权MRI的纹理模型，在训练和验证队列中分别获得了0.82和0.94的曲线下面积（AUC）值^[3]。其他结合肝脏CT纹理特征和临床变量的模型也达到了约0.94的AUC^[4]，扩展了肝-脑轴特征的诊断潜力。静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）研究进一步证明了低频波动幅度（ALFF）和功能连接性在区分轻度肝性脑病（MHE）患者中的实用性，这些特征已被纳入机器学习模型以增强亚型分类^[5]。值得注意的是，最近的研究表明，结合静态和动态ALFF（dALFF）指标可以提高MHE的区分能力，并与肝脏损伤的严重程度相关，强调了从空间和时间角度捕捉病理变化的重要性^[6]。

随着功能成像技术的进步，人们也开始关注具有更强机制相关性的结构特异性标志物。定量磁化率成像（QSM）是一种对磁场敏感的成像技术，可以量化大脑中的铁沉积，并在表征与HE相关的铁失调方面显示出独特优势。尽管QSM缺乏rs-fMRI的动态跟踪能力，但其强大的病理生理学特异性使其成为阐明MHE机制和识别新的成像生物标志物的有希望的方法^[7]。QSM已广泛用于神经退行性疾病研究，如阿尔茨海默病和帕金森病，用于量化深部灰质结构中的磁化率^[8]。在与HE相关的研究中，发现尾状核、苍白球和红核等区域的QSM值与肝硬化患者的多项认知评分相关^[9]。在MHE队列中也报告了深部灰质中的异常QSM信号，并与认知任务的表现相关^[10]。在动物模型中，MHE大鼠的额叶QSM值增加与丁酰胆碱酯酶（BuChE）活性升高和认知能力下降有关，提供了铁负荷与HE进展之间关系的机制证据^[11]。此外，基于深度学习的QSM重建方法（如QSMnet和DIAM-CNN）显著提高了重建精度和中心间再现性[12]，[13]。ARMA-QSM技术也与评估肝脏铁负荷的前瞻性队列中的生化肝脏损伤标志物高度一致^[14]。

从建模的角度来看，已经开发了几种预测模型，包括逻辑回归、支持向量机（SVM）和加权随机森林（WRF），用于大型肝硬化队列的HE风险预测。在一项涉及1,256名患者的研究中，WRF被确定为最佳模型，AUC约为0.82，尽管没有包括任何成像变量^[15]。Liu等人比较了几种机器学习算法，并确认逻辑回归是表现最好的模型。他们将其与诺模图和SHapley Additive exPlanations（SHAP）结合使用，以提高预测TIPS后OHE的可解释性，从而提高了临床风险分层的透明度^[16]。这种结合诺模图–SHAP的策略也成功应用于其他疾病，例如HIV阳性患者的脑膜炎分类，从而提高了预测的可解释性和临床接受度^[17]。

尽管取得了这些进展，现有研究尚未系统地将QSM和临床指标整合起来，构建OHE风险预测模型。此外，很少有研究使用结合诺模图和SHAP框架来可视化和解释个别预测结果。因此，本研究旨在通过收集感兴趣区域的QSM值以及标准临床和实验室参数来填补这些空白。我们构建并比较了三个模型：（1）基于传统临床指标的逻辑回归模型，（2）结合QSM的逻辑回归模型，以及（3）使用相同特征集的随机森林模型。我们评估了QSM的增量预测价值，并使用结合诺模图和SHAP的方法来解释特征贡献和交互作用。该设计旨在提供一个准确、有机制支持且临床适用的工具，用于早期OHE风险评估，最终支持更明智的诊断和个性化干预。

研究人群和分组标准

这项回顾性队列研究包括2020年1月至2023年12月期间在上海市闵行中心医院住院的失代偿性肝硬化患者。所有参与者在住院期间接受了标准化的神经心理学评估和磁化率加权成像（SWI）。肝性脑病（HE）的分级依据美国肝病研究协会和欧洲肝病研究协会的联合指南进行

人口统计和临床特征

本研究共纳入68名患者，其中31人属于隐性肝性脑病（CHE）组，37人属于显性肝性脑病（OHE）组。表1展示了两组之间的人口统计变量、实验室参数和QSM成像特征的比较分析。

总体而言，两组之间的性别分布没有统计学上的显著差异（P = 0.438），而年龄存在显著差异（P = 0.025）。关于实验室

QSM变量在预测显性肝性脑病（OHE）中的独特价值

在当前的临床实践中，West Haven标准仍然是识别≥2级显性肝性脑病（OHE）的主要工具；然而，在1级和2级HE之间存在一个诊断灰色地带，其中轻微的认知恶化可能被忽视，从而延迟干预。尽管Child–Pugh和终末期肝病模型（MELD）等肝脏严重程度评分广泛用于肝硬化的预后分层，但它们主要反映了肝脏

结论

本研究表明，定量磁化率成像（QSM）参数在识别从隐性肝性脑病（CHE）向显性肝性脑病（OHE）转变的风险方面具有独特价值。与传统神经心理学测试相比，后者常常受到主观性和有限区分能力的限制，QSM提供了客观、可量化的结构生物标志物。通过测量铁敏感脑区（如尾状核）的磁化率

CRediT作者贡献声明

王浩：写作 – 审稿与编辑、监督、项目管理、方法学。陈颖：写作 – 审稿与编辑、监督、资源管理、项目管理、数据管理、概念构思。孙希琳：验证、软件开发、数据管理。方青青：资源协调、调查、数据管理。余莉：初稿撰写、方法学设计、数据分析、概念构思

数据和材料的可用性

数据可向相应作者索取。根据当地伦理要求，与第三方共享数据需获得机构伦理委员会的额外批准。

利益冲突

作者声明与本研究无关的任何利益冲突。

伦理批准和参与同意

本研究已获得复旦大学闵行医院伦理委员会的批准（批准编号2024-pijian-052-01K）。由于采用回顾性设计，无需获得知情同意。所有程序均符合机构研究委员会的伦理标准以及1964年赫尔辛基宣言及其后续修订版或类似的伦理标准。

资助

闵行医院学科建设项目[YXK-2021-08]、闵行医院新苗研究项目[2023MHXM09]以及闵行区公共卫生关键学科建设项目[MGWZXK2023-05]

利益冲突声明

? 作者声明以下财务利益/个人关系可能被视为潜在的利益冲突：作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

我们感谢编辑和审稿人对本文的宝贵意见。