《European Journal of Cancer》：Evolving landscape of targeted therapies in early phase clinical trials
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本研究分析了2015-2023年Vall d’Hebon医院参与的360R前瞻性研究数据，纳入261例患者，其中60%接受分子匹配靶向治疗，ORR逐年提升（6.4%→25.4%），PFS2/PFS1≥1.3占36%，提示分子预筛可优化疗效。
艾丽丝·罗西（Alice Rossi）| 艾琳·布兰纳（Irene Bra?a）| 玛丽亚·维埃托（Maria Vieito）| 奥里奥尔·米拉拉斯（Oriol Mirallas）| 维克托·纳瓦罗（Victor Navarro）| 奥马尔·萨阿韦德拉（Omar Saavedra）| 古兹曼·阿隆索·卡萨尔（Guzman Alonso Casal）| 弗拉基米尔·加尔瓦奥（Vladimir Galvao）| 玛丽亚·洛斯特斯·巴尔达吉（M Julia Lostes Bardaji）| 阿尔琼·奥贝罗伊（Arjun Oberoi）| 朱莉娅·普雷泰利（Giulia Pretelli）| 玛尔塔·桑兹（Marta Sanz）| 塞尔吉奥·安德烈斯·布埃诺（Sergio Andres Bueno）| 贝内特·菲特·阿布里尔（Benet Fite Abril）| 苏珊娜·阿吉拉尔·伊克韦尔多（Susana Aguilar Izquierdo）| 何塞·希门尼斯（Jose Jimenez）| 保罗·努西福罗（Paolo Nuciforo）| 安娜·维万科斯（Ana Vivancos）| 马法尔达·奥利维拉（Mafalda Oliveira）| 伊奥斯内·巴拉伊巴尔（Iosune Baraibar）| 阿尔贝托·埃尔南多-卡尔沃（Alberto Hernando-Calvo）
西班牙巴塞罗那瓦尔德赫布伦肿瘤研究所（Vall d′Hebron Institute of Oncology）
摘要
背景
历史上，评估靶向治疗的早期临床试验显示出广泛的疗效和毒性差异。最近，随着分子预筛选程序的实施以及更具选择性和更强效的靶向药物的开发，治疗效果可能有所改善。
患者与方法
我们分析了来自360 RESISTANCE（360R）研究的患者级数据，该研究是一项前瞻性研究，旨在评估在瓦尔德赫布伦大学医院接受靶向治疗的患者的疗效。主要终点是客观缓解率（ORR）。我们还通过分析早期临床试验中的无进展生存期（PFS2）与既往治疗中的无进展生存期（PFS1）的比率，来评估靶向治疗的疗效和毒性随时间的变化趋势。
结果
2015年至2023年间，共有261名患者参与了360R研究，这些患者来自74项不同的临床试验。其中，156名患者（60%）接受了分子匹配的靶向治疗，105名患者（40.2%）接受了非匹配的靶向治疗。最常见的靶点包括FGFR信号通路（14.2%）、表观遗传学（13.8%）、Ras/Raf/MAPK通路（12.3%）、SHP2（7.7%）和ErbB家族通路（6.5%）。客观缓解率随时间逐渐提高：2015-2016年为6.4%，2017-2018年为14.3%，2019-2020年为18.2%，2021-2023年为25.4%。所有靶向治疗的PFS2/PFS1比率均≥1.3（匹配组为41%，非匹配组为29%）。3级至4级治疗相关不良事件的发生率保持稳定，未观察到与治疗相关的死亡病例。
结论
早期临床试验中靶向治疗的疗效显示出令人鼓舞的趋势，尤其是对于分子匹配的靶向药物。这些发现突显了分子预筛选程序在将患者与评估靶向治疗的临床试验相匹配方面的潜在价值。
部分内容摘录
引言
由于对肿瘤发生和癌症进展的分子机制理解不断深入，实体瘤的治疗格局发生了深刻变化。可利用靶点的发现将研究重点从传统化疗转向了更加个性化的治疗方法。精准肿瘤学旨在根据生物标志物分析提供个性化的药物治疗。
患者与治疗
360 RESISTANCE（360R）研究是一项针对在早期临床试验中接受靶向治疗的患者的前瞻性观察性研究。纳入标准包括：年龄≥18岁，ECOG体能状态0-1，以及...患者与治疗
在343名签署知情同意书的患者中，有50名患者因以下原因未能参与分配的早期临床试验：临床状况迅速恶化（24/343；7%）、不符合纳入或排除标准（14/343；4.1%）、开始接受常规治疗（5/343；1.5%）、撤回知情同意书（4/343；1.2%）、临床试验提前终止（2/343；0.6%）或失访（1/343；0.3%）。另有32名患者因其他原因被排除。讨论
针对特定可操作基因改变的药物获批数量增加，推动了癌症治疗向个性化方法的转变，并促进了精准肿瘤学的应用[15]。基于组织或循环肿瘤DNA的下一代测序（NGS）技术的发展和临床应用，使得能够发现多种肿瘤类型中的新可操作基因改变[16]。利用360R研究中的前瞻性收集的数据，我们...结论
总之，我们的研究提供了关于靶向药物开发方面的积极趋势的有意义见解，支持在学术机构中实施分子预筛选程序以推进精准肿瘤学的发展。声明
作者埃琳娜·加拉尔达（Elena Garralda）在提交论文时担任《欧洲临床肿瘤学杂志》（EJC）的编辑，未参与本文的编辑审查或发表决定。CRediT作者贡献声明
安娜·维万科斯（Ana Vivancos）：监督、方法学设计。吉列尔莫·维拉坎帕（Guillermo Villacampa）：写作、审稿与编辑、验证、软件开发、方法学设计、数据管理。阿尔琼·奥贝罗伊（Arjun Oberoi）：研究工作。埃琳娜·加拉尔达（Elena Garralda）：写作、审稿与编辑、监督、资源协调、项目管理、方法学设计、研究指导、概念构思。朱莉娅·普雷泰利（Giulia Pretelli）：研究工作。约瑟普·塔贝内罗（Josep Tabernero）：监督、资源协调、研究指导。弗拉基米尔·加尔瓦奥（Vladimir Galvao）：研究工作。罗德里戈·迪恩斯特曼（Rodrigo Dienstmann）：验证、监督、数据管理。利益冲突声明
作者担任该期刊的编委会成员/主编/副主编/客座编辑，未参与本文的编辑审查或发表决定。作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系和个人关联：
•艾丽丝·罗西（Alice Rossi）无利益冲突
•艾琳·布兰纳（Irene Bra?a）从默克雪兰德（Merck Sharp & Dohme）、赛诺菲（Sanofi）、阿喀琉斯治疗公司（Achilles Therapeutics）、eTheRNA免疫疗法公司（eTheRNA Immunotherapies）和Cancer Expert Now公司获得个人费用
